Recepteerkunde

Dit hoofdstuk gaat over de plaats van de apotheekbereiding in de geneesmiddelenvoorziening in Nederland. We bespreken eerst hoe geneesmiddelen in Nederland beschikbaar komen en hoe de overheid daar toezicht op houdt, zowel tijdens het onderzoek als bij het verlenen van de handelsvergunning en import. Ook de regeling van de vergoeding komt aan de orde. Niet alle benodigde geneesmiddelen in Nederland hebben een handelsvergunning. Geneesmiddelen voor onderzoek zijn nog niet in de handel en mogen uitsluitend in klinische proeven worden toegepast. We beschrijven de stimuleringsregeling voor de zogenaamde weesgeneesmiddelen. Onder bepaalde voorwaarden kunnen we geneesmiddelen uit het buitenland invoeren. Om goede zorg te kunnen verlenen moet de apotheker alle overige benodigde geneesmiddelen in de apotheek bereiden. Deze situatie beperkt zich niet tot Nederland.

Een aanvraag voor apotheekbereiding wordt meestal in de vorm een recept van een arts of een andere voorschrijver aangeboden. Wat een recept is staat nauwkeurig omschreven in de Geneesmiddelenwet. Wie bevoegd is om een recept uit te schrijven vinden we in de Wet BIG (zie artikel 36 Wet BIG). Een arts mag elk geneesmiddel voorschrijven, andere voorschrijvers hebben een beperkte voorschrijfbevoegdheid. Voordat de apotheker toetst of het voorgeschreven product verantwoord is moet duidelijk zijn dat het een voorschrift van een bevoegd voorschrijver betreft.

Dit hoofdstuk behandelt de informatie en de begeleiding die de gebruiker van een geneesmiddel (handelsproduct of apotheekbereiding) nodig heeft om dat middel op een goede manier te gebruiken.

In dit hoofdstuk beschrijven we de algemene bronnen over productzorg en het bereiden van geneesmiddelen. We onderscheiden de volgende thema's: regelgeving en richtlijnen, farmacotherapie, ontwerp, productie en ten slotte een aantal naslagwerken. In de inleiding bij elk thema bespreken we de samenhang met het geheel.

Bij het bereiden van geneesmiddelen en andere werkzaamheden in de apotheek belasten we het milieu, en dus indirect de gezondheid van de mens. Ook de patiënt zelf belast door het gebruiken van geneesmiddelen het milieu.

Kwaliteit betekent dat eigenschappen en kenmerken van een product of dienst voldoen aan gestelde eisen. Dit kunnen bij wet voorgeschreven eisen zijn, maar ook behoeften en verwachtingen van organisaties, klanten en andere belanghebbenden, in het kort: de samenleving. Kwaliteit vereist een bijdrage van alle betrokkenen. Die gezamenlijke activiteiten vatten we samen met het begrip ‘kwaliteitszorg’. Dit hoofdstuk behandelt eerst de algemene kenmerken van kwaliteitszorg. De terminologie komt aan bod, kwaliteitsnormen en vervolgens uitgebreid het kwaliteitsmanagementsysteem. We bespreken daarbij de ISO-norm, een internationale kwaliteitsnorm die ook binnen de gezondheidszorg een belangrijke rol speelt. Ook besteden we aandacht aan toetsing en risicoanalyse, twee onderwerpen die nauw met het begrip kwaliteit verweven zijn. Vervolgens bespreken we hoe de kwaliteitszorg bij de bereiding van geneesmiddelen wordt vormgegeven, zowel in de farmaceutische industrie als bij de bereiding in de apotheek.

De bereiding van geneesmiddelen vergt inzet van professionals van verschillend opleidingsniveau. De gevestigd apotheker heeft, zoals is geregeld in de Geneesmiddelenwet, de eindverantwoordelijkheid bij apotheekbereiding. Naar gelang de chargegrootte en de gecompliceerdheid van de apotheekbereidingen zal inzet van verschillende typen medewerkers noodzakelijk zijn. Daarnaast kunnen verpleegkundigen intramuraal, mantelzorgers en de patiënt zelf bij vormen van bereiding betrokken zijn.

Aan de bereiding van geneesmiddelen zijn gezondheidsrisico's verbonden, met name bij het contact met stoffen. In dit hoofdstuk gaan we daarop in.We behandelen eerst de regelgeving over arbeidsomstandigheden (arbo) en daarna de risico's die de apotheekmedewerker loopt. De toxiciteit en de hoeveelheid van de stof waarmee de bereider in aanraking kan komen bepalen het risico. Hoe u de ernst of de mate van toxiciteit en blootstelling kunt beoordelen, behandelen we in dit hoofdstuk. We gaan in op de toxiciteit van farmaca en hulpstoffen, en op de classificatie van die toxiciteit. Daarna beschrijven we welke factoren van invloed zijn op de blootstelling en welke maatregelen mogelijk zijn om de blootstelling te verminderen. Vervolgens leggen we uit hoe we - modelmatig en praktisch - een laag gezondheidsrisico kunnen bereiken. Ten slotte bespreken we de regels voor opslag van gevaarlijke stoffen en gaan we in op het beleid voor gevaarlijke stoffen bij schoonmaken, calamiteiten en zwangerschap. Voor de gevaren van fysieke en psychische belasting verwijzen wij naar de arbocatalogi voor de openbare apotheek en voor de ziekenhuizen.

ruimten, voorzieningen en apparatuur zijn een essentieel onderdeel van het bereidingsproces. Deze zaken zijn echter niet als kant-en-klaar samengesteld product te koop. Een bereidingsfaciliteit bouwen is maatwerk. Het ingewikkelde traject dat begint met ‘vage plannen’ tot en met het ‘opstarten na vrijgifte van de afdeling’ zal gestructureerd en gedocumenteerd moeten verlopen. Wij geven in grote lijnen en met een aantal voorbeelden aan over welke stappen nagedacht moet worden om te komen tot een verantwoord ontwerp, bouw en kwalificatie van ruimten en gebouwgebonden installaties. De Europese GMP en daarvan afgeleid de GMP-Z en de Richtlijn Bereiden (RB) bepalen het kader waar de faciliteiten aan moeten voldoen. Om te vermijden dat de tekst in dit hoofdstuk interfereert met bestaande en aan verandering onderhevige normen streven we niet na om precies aan te geven wat in welk type faciliteit nodig is. De nadruk ligt op de onderlinge samenhang tussen de eisen, de bouw, de installaties en de inrichting. Afzonderlijke apparaten die onderdeel kunnen uitmaken van een gebouwgebonden installatie behandelen we in hoofdstuk 10. De vaste installatie bespreken we in dit hoofdstuk.

Welke apparatuur u in de apotheek of bereidingsfaciliteit nodig heeft is afhankelijk van de producten die u gaat bereiden. Idealiter ligt dat vast in de URS (User Requirement Specification) van de faciliteit, zoals besproken in 6.5.2 en hoofdstuk 9.

De documentatie is een belangrijk onderdeel van het kwaliteitssysteem bij de bereiding van geneesmiddelen. Documentatie maakt kwaliteit aantoonbaar en bevordert een uniforme werkwijze. Alle belangrijke stadia van de apotheekbereiding moeten schriftelijk vastliggen: de beslissing om te gaan bereiden, het ontwerp van het voorschrift, de actuele bereidingsgegevens, de controles tijdens en na de bereiding en de vrijgifte van het product. In dit hoofdstuk bespreken we de belangrijkste documenten zoals instructies, procedures en protocollen. We gaan in op het beheer en op het gebruik ervan. Ook gaan we kort in op het gebruik van geautomatiseerde systemen.

Bij de controle van in de apotheek bereide geneesmiddelen zijn kwaliteitseisen essentieel. Kwaliteitseisen leggen de kwaliteit van het preparaat vast gedurende de gehele bewaartermijn, dus direct na de bereiding bij vrijgifte tot aan het einde van de houdbaarheid. De kwaliteitseisen leggen we vast in het productdossier. In dit hoofdstuk zetten we uiteen wat kwaliteitseisen zijn. We gaan in op de achtergronden van algemene kwaliteitseisen zoals identiteit en gehalte. Ook lichten we de belangrijkste kwaliteitseisen toe die specifiek zijn voor een farmaceutische vorm. Aan het einde van dit hoofdstuk geven we een overzicht van relevante kwaliteitseisen van belangrijke farmaceutische vormen uit de praktijk.

Dit hoofdstuk gaat over de kwaliteit van een bereiding. Deze is de resultante van de ontwerpkwaliteit en de uitvoering van het bereidingsproces. Good Manufacturing Practice (GMP) betekent het inbouwen van kwaliteit in alle onderdelen van het bereidingsproces. In dit hoofdstuk leggen we de nadruk op het ontwerp, de bewaking en de evaluatie van het bereidingsproces. Op personele aspecten, ruimten en apparatuur, die deze processen kunnen beïnvloeden, wordt elders (hoofdstuk 7 Personeel; hoofdstuk 9 Ruimten en installaties; hoofdstuk 10 Apparatuur) ingegaan. Ook het ontwerp van het geneesmiddel komt elders (in hoofdstuk 17) aan bod, evenals de documentatie rond het bereidingsproces (hoofdstuk 11).

Bij de bereiding van geneesmiddelen in de apotheek kan het nodig zijn het proces uit te besteden, gedeeltelijk of in zijn geheel. De keuze om (een) proces(stap) al dan niet uit te besteden verschilt per apotheek: niet-bereidende apotheken zullen meer uitbesteden dan grootschalige bereidingsapotheken. De verantwoordelijkheid voor de kwaliteitsbeheersing van het uitbestede proces berust bij de apotheker die het werk uitbesteedt. Hij moet beoordelen of de uitvoerende partij de GMP-richtsnoeren en de binnen zijn beroepsgroep gangbare normen toepast. Dit hoofdstuk geeft een overzicht van stappen in het bereidingsproces die voor uitbesteding in aanmerking kunnen komen. Tevens geven we aan hoe we de uitbesteding van werkzaamheden kunnen organiseren, aan welke voorwaarden we moeten voldoen en hoe we de kwaliteit van de uitbesteding kunnen beoordelen.

In dit hoofdstuk beschrijven wij welke acties de apotheker moet ondernemen als hij een klacht krijgt over een afgeleverd geneesmiddel of een aangeboden dienst. Bij een ondeugdelijk product kan het terugroepen (recall) van het product, van de gehele charge of zelfs van meerdere charges noodzakelijk zijn. We beschrijven uit welke stappen een recall bestaat en hoe de afhandeling moet zijn. Daarnaast besteden wij aandacht aan afwijkingen, die binnen de interne organisatie zijn geconstateerd zonder dat ze tot een inferieur product of inferieure dienst hebben geleid of zullen leiden.

Zelfinspectie of interne audit is een belangrijk onderdeel van een goed functionerend kwaliteitssysteem. De zelfinspectie is een systematisch uitgevoerde eigen beoordeling van het functioneren van het kwaliteitssysteem, aan de hand van gestructureerde vragen- en controlelijsten. Het invullen van de door de beroepsvereniging of Inspectie voor de Gezondheidszorg opgestelde set prestatie-indicatoren levert een graadmeter voor de geboden kwaliteit door de (ziekenhuis)apotheek. Door zelfinspectie moeten we periodiek alle aspecten van het kwaliteitssysteem beoordelen, van personeelsdossier tot controle op het eindproduct. Zelfinspectie is de motor van de Plan-Do-Check-Act cyclus (PDCA) en moet leiden tot een continue verbetering van het farmaceutische kwaliteitssysteem. In dit hoofdstuk geven we praktische aanwijzingen hoe we zelfinspectie kunnen plannen en uitvoeren. Het kwaliteitssysteem bespreken we in hoofdstuk 6.

Dit hoofdstuk gaat over het ontwerpen van geneesmiddelen. We bespreken eerst de achtergronden van ontwerpen en de plaats van het ontwerp in de productlevenscyclus. Dan beschrijven we hoe we alle aspecten van toepassing, kwaliteit, bereiding en controle in de ontwerpfase moeten integreren om een product van technologisch en therapeutisch goede kwaliteit te verkrijgen. Hierbij volgen we de filosofie van het zogenaamde Quality by design. Deze denkwijze passen we toe op het ontwerpen van een industrieel bereid geneesmiddel en op apotheekbereidingen. De verschillen hiertussen maken we in elke fase zichtbaar.

De biofarmacie bestudeert en beschrijft wat er in het lichaam gebeurt tussen toediening van het geneesmiddel en het moment dat het farmacon zijn werking uitoefent en hoe het geneesmiddel het lichaam weer verlaat. De toedieningsroute van een geneesmiddel (bijvoorbeeld per oraal of per intraveneuze injectie), de wijze waarop het farmacon door de gekozen toedieningsvormwordt afgegeven en de manier waarop het lichaam met het geneesmiddel omgaat, zijn samen bepalend voor de uiteindelijke werkingsduur en de effectiviteit van het geneesmiddel en voor het optreden van bijwerkingen. Door de juiste toedieningsroute, toedieningsvorm en formulering te kiezen kunnen we de farmacotherapie optimaliseren. Hiermee is direct het belang van de biofarmacie voor de ontwikkeling van het geneesmiddelproduct en de formulering duidelijk. Immers, de therapie is niet optimaal als voor de gekozen toedieningsroute geen goed product is ontworpen en bereid. In dit hoofdstuk beschrijven we de verschillende toedieningsroutes voor geneesmiddelen en de wijze waarop producten formuleringskeuze de afgifte en absorptie kunnen beïnvloeden.

In dit hoofdstuk bespreken we fysisch-chemische achtergronden die van belang zijn bij de bereiding van oplossingen, colloïdale systemen, suspensies en emulsies. De principes worden (vooral) geïllustreerd aan de hand van FNA-voorschriften en de samenstelling van handelsproducten. Achtereenvolgens komen oplosbaarheid, reologie, grensvlakken en grensvlakactieve stoffen, disperse systemen en osmose aan de orde. Dit hoofdstuk is vooral bedoeld om de fysische chemie die in andere hoofdstukken ter sprake komt toe te lichten.

Grondstoffen voor farmaceutische preparaten zijn te verdelen in therapeutisch werkzame verbindingen (actieve stoffen, farmaca) en hulpstoffen (excipientia). Voor de nomenclatuur van grondstoffen verwijzen wij naar hoofdstuk 3 Gebruiksadviezen.

Geneesmiddelen verpakken we om ze te beschermen tegen nadelige fysische, chemische en microbiologische invloeden van buitenaf. Daarnaast houdt de verpakking het geneesmiddel bijeen om transport en gebruik mogelijk te maken. Ten slotte fungeert de verpakking als informatiedrager voor de identificatie en de gebruiksaanwijzing van het geneesmiddel.

Geneesmiddelen zijn bij bewaring aan veranderingen onderhevig. We kunnen te maken krijgen met een teruglopend gehalte, de vorming van al of niet toxische ontledingsproducten, veranderingen van het uiterlijk van het preparaat, verlies van steriliteit en bederf. In dit hoofdstuk bespreken we achtereenvolgens de fysische ontledingsprocessen, de chemische ontledingsprocessen en de microbiologische aspecten van de houdbaarheid van geneesmiddelen. Bij de chemische processen bespreken we naast hydrolyse, oxidatie, isomerisatie en fotolyse ook de structuurwijzigingen in eiwitgeneesmiddelen. Op basis van deze achtergrondkennis geven we algemene aanwijzingen om geneesmiddelen stabieler te maken. Dit is niet alleen voor de ontwerpfase relevant, maar ook bij het voor toediening gereedmaken (VTGM) en bij het bewaren van handelspreparaten.

In dit hoofdstuk bespreken wij de basishandelingen van farmaceutische bereidingen: wegen, volumemeten, deeltjes verkleinen en mengen. Apparatuur en utensiliën voor wegen en meten zijn zo nauw gekoppeld aan de handelingen zelf, dat ze daarom ook in dit hoofdstuk worden behandeld. Informatie over apparatuur voor deeltjesverkleinen en mengen staat in hoofdstuk 10.

Geneesmiddelen die bestemd zijn voor parenterale toediening of voor toediening in of op organen die normaal kiemvrij of kiemarm zijn, zoals de blaas, het oog en het middenoor, moeten gesteriliseerd worden. Ook preparaten bestemd voor toediening op plaatsen waar bescherming tegen infecties ontbreekt of onvoldoende is (bijvoorbeeld wonden) kunnen beter steriel zijn. Verder kunnen we sterilisatie gebruiken om de bewaartermijn van een preparaat te vergroten, als afdoende conservering niet mogelijk is. Daarmee is sterilisatie een belangrijk proces voor vele farmaceutische bereidingen.

Aseptische bereidingen zoals beschreven in de GMP-richtsnoeren zijn geneesmiddelen die niet in de primaire verpakking kunnen worden gesteriliseerd. In de industriële praktijk is dit een vrij omvangrijke categorie producten, maar in de apotheek komen ze bijna niet voor. Wat wel veel voorkomt zijn aseptische handelingen. Dat zijn handelingen die we aan steriele geneesmiddelen moeten verrichten om deze voor toediening gereed te maken. Voor het uitvoeren ervan verwijzen de Richtlijnen bereiden en aanpassen van handelspreparaten naar het gelijknamige hoofdstuk uit de GMP-ziekenhuisfarmacie (GMP-Z). Daarmee is het betreffende hoofdstuk uit de GMP-Z de beroepsnorm voor zowel openbare als ziekenhuisapothekers in Nederland.

Onder vaste orale toedieningsvormen verstaan we toedieningsvormen die de patiënt via de mond en de slokdarminneemt. Ze zijn meestal bedoeld voor een algemeen (systemisch) effect of in een enkel geval voor een lokaal effect in het maagdarmkanaal.

Vloeibare orale toedieningsvormen vormen een goed alternatief voor tabletten en capsules als patiënten niet goed kunnen slikken of een voedingssonde hebben. Omdat de dosering eenvoudig aan te passen is, zijn ze bovendien erg geschikt voor kinderen. Vloeibare orale toedieningsvormen kennen echter een aantal nadelen ten opzichte van tabletten en capsules. Ze zijn fysisch, chemisch en microbiologisch minder stabiel. Bovendien spelen de eigenschappen van het farmacon een belangrijke rol bij de keuze van de vorm. Het is niet altijd mogelijk om een vloeibare orale vorm te maken die voldoet aan de kwaliteitseisen. Als het niet mogelijk is een drank te bereiden dan zijn er enkele alternatieven, zoals het toedienen van het farmacon via een andere route, of het omzetten van een andere vloeibare toedieningsvorm in een drank en het fijnmaken van de vaste orale vorm.

Toedieningsvormen voor de luchtwegen omvatten tot op heden alleen geneesmiddelen die lokaal werken. De meeste toedieningsvormen voor de luchtwegen zijn kant-en-klare handelsproducten. De apotheker kan deze als zodanig ter hand stellen aan de patiënt. Om goede gebruiksadviezen te kunnen geven heeft de apotheker kennis nodig van de producteigenschappen. We behandelen de factoren die van invloed kunnen zijn op de werking en bespreken de verschillende technologieën die worden toegepast. We bespreken het ontwerp van de verschillende toedieningsvormen in samenhang met de inhalatoren en de manier van gebruik door de patiënt. Alleen van vernevelvloeistoffen bespreken we de bereidingswijze omdat deze ook in apotheken worden bereid.

Dit hoofdstuk behandelt toedieningsvormen voor lokale toepassing op het mondslijmvlies, de tanden en in de keel. Toedieningsvormen met farmaca bestemd voor een systemisch effect, die via het mondslijmvlies in de algemene circulatie komen, vallen buiten het bestek van dit hoofdstuk. Voorbeelden hiervan zijn sublinguale tabletten en sprays, en de meeste buccale tabletten. Buccale tabletten met systemische werking zijn tegenwoordig vaak ontworpen om gedurende langere tijd farmaca af te geven, als zogenaamde mucoadhesieve preparaten. Deze vormen worden behandeld in hoofdstuk 26. Er zijn ook halfvaste toedieningsvormen, die na bevochtiging met speeksel aan de mondmucosa kleven. Toedieningsvormen voor lokale toepassing in de mond en de keelholte, die in de apotheek worden bereid, omvatten oplossingen (mondspoelingen, gorgeldranken, oplossingen voor oromucosaal gebruik, oplossingen voor dentaal gebruik) en halfvaste preparaten (zalven voor oromucosaal gebruik, gels voor dentaal gebruik).

In dit hoofdstuk bespreken wij de preparaten voor de neus, zowel voor lokaal gebruik als voor systemisch effect. De nadruk ligt op toedieningsvormen die in de apotheek worden bereid.

Preparaten voor het oor omvatten zowel de preparaten voor de behandeling van de uitwendige gehoorgang als middelen die werkzaam zijn ter hoogte van het middenoor. In dit hoofdstuk bespreken wij alleen oordruppels. Oorcrèmes en oorzalven verschillen niet van halfvaste dermatica en worden besproken in hoofdstuk 34. Oorpoeders, oorspoelingen en oortampons blijven buiten beschouwing.

De cornea (het hoornvlies) van het oog heeft weinig bloedvaatjes en daardoor kunnen wij zien. Maar dat is er tegelijkertijd de oorzaak van dat ooginfecties door het lichaam zelf moeilijk te bestrijden zijn en betrekkelijk snel kunnen leiden tot verlies van het oog. Een niet-beschadigd oog wordt zelden geïnfecteerd, omdat het cornea-epitheel een barrière vormt voor de meeste micro-organismen en de traanvloeistof antimicrobiële componenten bevat. De kans op infectie is veel groter als de cornea (zichtbaar of onzichtbaar) beschadigd is, bijvoorbeeld ten gevolge van een operatieve ingreep, contactlenzen of trauma.

In dit hoofdstuk behandelen we de toedieningsvormen voor rectaal en vaginaal gebruik, waarbij de meeste aandacht uitgaat naar de suspensiezetpil. We kijken naar de plaats die de rectale en vaginale toediening inneemt in therapie en in wetenschappelijk onderzoek. We noemen de hoofdpunten van de biofarmacie en gaan daarna dieper in op ontwerp en bereiding. De suspensiezetpil wordt het meest gebruikt en de kwaliteit van ontwerp en bereiding is van veel invloed op de werking. We kijken naar de kritische punten in het ontwerp zoals de vorm van het farmacon, de deeltjesgrootte en de zetpilbasis. We bespreken essentiële punten van de bereiding van zetpillen in detail: dispergeren, mengen en gieten. Na de zetpillen komen de klysma’s uitgebreid aan bod. Ze werken vaak sneller en kunnen een groter stuk van rectum en colon bereiken. Dit is voor een lokale werking relevant. Voor een systemische werking van klysma’s zijn de vorm van het farmacon, de keuze van de basis en de pH belangrijk. Van de vaginale toedieningsvormen lijken de ovules in veel opzichten op zetpillen. We behandelen de punten waarop ze van elkaar verschillen. Vaginale spoelingen komen kort aan bod. Ze komen niet veel voor en lijken bovendien veel op spoelvloeistoffen of dermale oplossingen. Tot slot besteden we aandacht aan halfvaste preparaten voor rectale en vaginale toediening. Deze verschillen weinig van de overeenkomstige dermale preparaten en we behandelen ze alleen voorzover hun toepassing specifieke eisen stelt.

Dermatica of huidpreparaten zijn bestemd voor toepassing op de huid. Ze zijn bedoeld voor een lokaal effect of voor een systemisch effect na absorptie. In dit hoofdstuk behandelen we alleen dermatica die bedoeld zijn voor een lokaal effect. Dermatica worden ook toegepast bij de behandeling van aambeien. Hoewel het dan toepassing op een slijmvlies betreft bespreken we deze in dit hoofdstuk omdat de principes van het ontwerp van de samenstelling en bereidingswijze ook op deze preparaten kunnen worden toegepast. Preparaten bestemd voor toepassing op andere slijmvliezen worden beschreven in de hoofdstukken 28, 29,30,33 en 36

Parenterale toedieningsvormen zijn steriele preparaten die in het lichaam worden geïnjecteerd of op andere wijze in weefsels worden gebracht. Tot deze categorie horen injecties en infusievloeistoffen, maar ook parenterale voeding. Vaak kiezen we een parenterale vorm omdat orale toediening niet mogelijk is, of om een snel effect te krijgen. Gereguleerde afgifte is parenteraal echter ook mogelijk.

Steriele spoelvloeistoffen kennen veel toepassingen, zoals het spoelen van een katheter, de blaas, de ureter, wonden, lichaamsholten, het oog, het operatiegebied of het drenken van een verband. Oogspoelvloeistoffen bespreken we in hoofdstuk 32. Vaginale spoelvloeistoffen, die niet steriel hoeven te zijn, komen aan de orde in hoofdstuk 33. Darmspoelvloeistoffen (colonlavage) vinden onder andere toepassing voorafgaand aan diagnostisch onderzoek. Dit zijn vloeistoffen voor oraal of rectaal gebruik, die in dit hoofdstuk buiten beschouwing blijven.