Leerboek immunologie

Het immuunsysteem (afweersysteem) heeft als taak om het lichaam te beschermen tegen infecties en tumoren. De intacte huid en slijmvliezen vormen een eerste barrière tegen potentiële binnendringende micro-organismen (inclusief virussen). Het immuunsysteem bestaat uit twee intensief met elkaar samenwerkende delen: het aangeboren en het verworven immuunsysteem. Het aangeboren immuunsysteem ligt klaar om direct in actie te komen, gevolgd door het verworven immuunsysteem. Dit laatste kenmerkt zich door de unieke specificiteit. Perifere lymfoïde organen (lymfeklieren en milt) vormen de werkplaats voor het verworven immuunsysteem. Een eerste contact met een antigeen wekt een primaire respons van het verworven immuunsysteem op en leidt tevens tot immunologisch geheugen. Een goed werkend immuunsysteem beschermt op deze manier het lichaam tegen infecties en tumoren. De keerzijde is dat een onnauwkeurig afgericht immuunsysteem kan leiden tot auto-immuunziekten en allergieën. In dit inleidende hoofdstuk worden de opbouw en organisatie van het immuunsysteem geschetst en de belangrijkste cellen en moleculen van het immuunsysteem besproken. Zo wordt een eerste overzicht gegeven van de complexe structuur van het afweersysteem.

Het aangeboren immuunsysteem vormt de eerste lijn van verdediging tegen indringers, waarbij de intacte huid en slijmvliezen effectieve barrières vormen. Op en in de huid en slijmvliezen bevindt zich een scala aan antimicrobiële eiwitten van de aangeboren afweer. Verschillende soorten interferonen beschermen cellen tegen virusinfectie. Het complementsysteem, dat op meerdere manieren geactiveerd kan worden, leidt tot lysis en versnelde fagocytose van micro-organismen. Fagocyten (macrofagen en granulocyten), naturalkillercellen en dendritische cellen zijn gereed om een infectie direct te bestrijden en het verworven immuunsysteem op gang te helpen. Cellen van het aangeboren immuunsysteem kunnen moleculaire patronen op micro-organismen herkennen. De twee onderdelen van het immuunsysteem, het aangeboren en verworven deel, staan niet los van elkaar. Het verworven immuunsysteem kan niet functioneren zonder de aanwezigheid van een adequaat werkend aangeboren immuunsysteem. Andersom helpt het verworven immuunsysteem bij het verwijderen en doden van micro-organismen door het aangeboren immuunsysteem.

De ontstekingsreactie is gericht op het bestrijden van de infectie door ervoor te zorgen dat er meer effectorcellen van het immuunsysteem naar de infectiehaard toe migreren. Primair is de ontstekingsreactie een reactie van de bloedvaten, en ze wordt gekenmerkt door verwijding van de bloedvaten, de vorming van een exsudaat en het uittreden van leukocyten uit de bloedbaan. De klinische kenmerken van de lokale ontsteking zijn roodheid (rubor), warmte (calor), zwelling (tumor), pijn (dolor) en verstoorde functie (functio laesa). De lokale acute ontstekingsreactie wordt gedomineerd door neutrofiele granulocyten en monocyten/macrofagen. Deze kan overgaan in een chronische ontstekingsreactie waarbij naast monocyten/macrofagen vooral lymfocyten aanwezig zijn. Naast de lokale ontstekingsreactie kunnen er ook systemische effecten optreden, waarbij koorts, verhoogde hoeveelheid C-reactief proteïne en leukocytose kenmerkende verschijnselen zijn. In dit hoofdstuk worden de ontstekingsreactie en de veranderingen die optreden in bloedvaten en weefsels besproken.

Het woord ‘antigeen’ stamt uit het Engels (antigen) en is een verkorte samenvoeging van antibody (= antilichaam) en generator. Een antigeen is dus oorspronkelijk gedefinieerd als de kleinste eenheid van een micro-organisme of een macromolecuul die in staat is om antilichamen op te wekken. Het verworven immuunsysteem wordt op een specifieke manier geactiveerd door antigenen. Hierbij spelen de antigeenreceptoren op B- en T-lymfocyten een belangrijke rol. De antigeenreceptor op B-lymfocyten bestaat uit het membraanimmuunglobuline en wordt de B-celreceptor genoemd. Deze receptor kan direct antigeen binden. T-lymfocyten herkennen antigeen alleen via hun T-celreceptor alleen als het gepresenteerd wordt in de context van MHC-moleculen, die daarmee de ‘presenteerblaadjes’ van het immuunsysteem beschouwd kunnen worden. MHC- moleculen presenteren onderdelen (peptiden) van eiwitten. De eiwitten worden eerst in de antigeenpresenterende cel afgebroken tot peptiden, die vervolgens in de bindingsgroeve van MHC worden gepresenteerd. De T-celreceptor herkent zowel het gepresenteerde peptide als MHC. Variatie in MHC tussen mensen leidt tot variatie in het vermogen om verschillende antigenen te presenteren. Het polymorfe karakter van MHC is relevant voor de overleving van de populatie.

Cellulaire en humorale immuunresponsen worden in gang gezet in perifere (secundaire) lymfoïde organen, en niet op de plaats waar het antigeen het lichaam binnendringt. Langs verschillende routes kan antigeen naar perifere lymfoïde organen getransporteerd worden. De meeste antigenen worden getransporteerd naar lymfoïde organen via antigeenpresenterende dendritische cellen, maar ook  vrije antigenen kunnen in lymfoïde organen terechtkomen. In de lymfeklieren worden antigenen, aanwezig in de weefselvloeistof, verzameld en geconcentreerd. De milt is het orgaan waar immuunresponsen optreden tegen antigenen die voorkomen in het bloed. Mucosa-geassocieerde lymfoïde organen kunnen antigeen rechtstreeks opnemen uit de buitenwereld. Zowel B- als T-lymfocyten recirculeren continu door het lichaam en door de perifere lymfoïde organen, op zoek naar antigeen. De organisatie van het lymfoïde weefsel in deze organen maakt een zeer dynamische respons mogelijk. Wanneer er een immuunrespons optreedt, dan ondergaan de lymfoïde organen een aantal histologische veranderingen, vooral bij de humorale immuunrespons. Dit hoofdstuk bespreekt hoe perifere lymfoïde organen opgebouwd zijn in relatie tot hun specifieke taak: het uitvoeren van humorale en cellulaire immuunresponsen.

In dit hoofdstuk komt de cellulaire immuniteit aan bod. De cellulaire immuunrespons omvat alle immunologische reacties waarbij T-lymfocyten betrokken zijn. Cellulaire immuniteit richt zich tegen intracellulaire micro-organismen en tumorcellen en wordt geïnitieerd in lymfoïde organen door dendritische cellen. De cellulaire immuunrespons doorloopt verschillende fasen: herkenning, activatie en proliferatie, en differentiatie tot effectorcellen. Differentiatie tot effectorcellen vormt de laatste fase van het activatieproces. CD4⁺ helper-T-lymfocyten, wanneer ze zijn gedifferentieerd tot effector-Th-lymfocyten, oefenen hun functie uit door middel van cytokinen. CD8⁺ cytotoxische T-lymfocyten kunnen virusgeïnfecteerde cellen en tumorcellen doden. Dit doden doen de effector-cytotoxische-T-lymfocyten door de doelwitcellen in apoptose te brengen. Het cellulaire immunologisch geheugen berust bij zowel circulerende geheugencellen als geheugencellen die min of meer permanent in de weefsels aanwezig zijn. De duur en omvang van de cellulaire immuunrespons wordt op diverse manieren gereguleerd, onder andere door regulatoire T-lymfocyten. Naast de ‘klassieke’ subpopulaties van T-lymfocyten bestaan er nog kleinere, alternatieve subpopulaties van T-lymfocyten die specifieke cellulaire functies vervullen.

In dit hoofdstuk staat de humorale immuunrespons centraal. B-lymfocyten, worden na interactie van de B-celreceptor (het membraanimmuunglobuline) met antigeen geactiveerd. Hierna worden ze, veelal met de hulp van CD4⁺ helper T-lymfocyten aangezet om uit te rijpen tot plasmacellen of tot geheugen B-lymfocyten. Plasmacellen produceren in grote hoeveelheden antilichamen, die als ze uitgescheiden zijn, bijdragen aan het uitschakelen van extracellulaire micro-organismen. Bij de vorming van geheugen-B-lymfocyten neemt de kwaliteit van de antilichamen toe. Ze krijgen een hogere affiniteit (affiniteitsrijping) en tevens verandert in veel gevallen ook het constante deel van de zware keten (isotype switching), waardoor de functionaliteit van de antilichamen als ze uitgescheiden worden anders wordt. Geheugen-B-lymfocyten zijn in staat bij hernieuwd contact met hetzelfde antigeen zeer snel tot plasmacel te differentiëren. Antilichamen dragen op verschillende manieren bij aan het verwijderen en uitschakelen van antigeen, waaronder agglutinatie, complementactivatie en opsonisatie. B-lymfocyten hebben naast productie van antilichamen nog andere functies binnen het immuunsysteem. B-lymfocyten expresseren MHC-klasse-II en zijn (daarmee) uitstekende antigeenpresenterende cellen. B-lymfocyten kunnen ook cytokinen produceren met een immunoregulatoire functie.

Verreweg de meeste micro-organismen bevinden zich aan de slijmvliezen van luchtwegen en maag-darmkanaal. Bovendien vormen de slijmvliezen het grootste lichaamsoppervlak. Het mucosa-geassocieerde lymfoïde weefsel (MALT) beschikt over speciale eigenschappen, waarbij enerzijds afweer moet worden verzorgd tegen mogelijk binnendringende micro-organismen maar tegelijkertijd zo veel mogelijk ontstekingsactiviteit wordt voorkomen. De tonsillen vormen een beschermende ring van lymfoïd weefsel in de neus-keelholte. In de mondholte heeft speeksel een belangrijke beschermende werking. Bij de bescherming van het maag-darmkanaal werken verschillende mechanismen samen. Het immuunsysteem van het urogenitale stelsel verschilt van andere delen van het slijmvlies-geassocieerde immuunsysteem. De hersenen en ogen worden immune priviliged sites genoemd, afgeschermde plaatsen in het lichaam waar het immuunsysteem moeilijk toegang toe heeft. Bij zwangerschap beschermen immunologische interacties de foetus. Dit hoofdstuk geeft een overzicht van de afweer zoals deze zich aan en in de slijmvliezen afspeelt. Veel van de moleculen, cellen en structuren zijn in voorgaande hoofdstukken besproken; in dit hoofdstuk komt alleen aan bod wat bijzonder of kenmerkend is voor de verschillende onderdelen van het mucosale immuunsysteem (mucosa associated lymphoid tissue, MALT). Achtereenvolgens worden de regionale afweer in longen (bronchus associated lymphoid tissue, BALT), maag-darmkanaal (gut associated lymphoid tissue, GALT), hersenen, ogen, behandeld. Een bijzondere vorm van regionale immuniteit is die van plaatsen in het lichaam die vrijwel afgesloten zijn van de rest van het lichaam zoals ogen en hersenen.

Primaire immuundeficiënties (aangeboren defecten in de afweer) zijn zeldzaam en verschillen sterk in klinische presentatie. Ernstige en/of ongewoon verlopende infecties zijn klinische aanwijzingen voor een onderliggende immuundeficiëntie. Ongebruikelijke of opportunistische infecties kunnen wijzen op een onderliggende immuundeficiëntie van zowel het humorale als het cellulaire immuunsysteem. Humorale immuundeficiënties zijn complete of gedeeltelijke stoornissen in de vorming van antilichamen. Cellulaire en gecombineerde immuundeficiënties kunnen deel uitmaken van syndromen waarbij ook andere orgaan- en celsystemen zijn betrokken. Immuundisregulatiedefecten kunnen leiden tot immuundeficiëntie en lymfoproliferatieve aandoeningen. Defecten in het functioneren van cellen van het aangeboren immuunsysteem leiden tot ernstig verlopende infecties. Ook het frequent optreden van koorts zonder aanwijsbare verwekker of andere oorzaak kan duiden op een onderliggende immuundeficiëntie. Complementdeficiënties leiden tot ernstige bacteriële infecties en tot auto-immuunfenomenen. Behalve mutaties kunnen ook genetische polymorfismen die leiden tot een niet goed functionerend product, bijdragen tot verhoogde gevoeligheid voor infecties. Het functioneren van het immuunsysteem kan los van erfelijke afwijkingen eveneens worden beïnvloed door externe en leefstijlfactoren; dit wordt een verworven immuundeficiëntie genoemd. Leeftijd (neonaten, veroudering), voeding (voedingspatroon en samenstelling), onderliggende ziekten en gebruik van immunosuppressieve medicatie hebben allemaal impact op de afweer en daarmee gevoeligheid voor infecties.

Een overbodige en overmatige immuunrespons kan ziekte veroorzaken. Een te heftige reactie van het immuunsysteem wordt overgevoeligheid genoemd. Overgevoeligheidsreacties kunnen zich op verschillende manieren (klinisch) uiten. Als dit een respons betreft tegen ogenschijnlijke onschuldige (niet-infectieuze antigenen) wordt dit allergie genoemd. Iemands aangeboren gevoeligheid voor het ontwikkelen van allergie wordt ook wel aangeduid met de term atopie. Dit vermogen is genetisch vastgelegd en uit zich doordat na expositie aan allergeen een duidelijke reactie van het immuunsysteem optreedt, bijvoorbeeld de productie van specifiek IgE. Atopie op zichzelf leidt niet noodzakelijkerwijs tot een allergische ziekte. Daarvoor is het ook nodig dat in een doelwitorgaan weefselfactoren aanwezig zijn die expressie van de ziekte (hyperreactiviteit) mogelijk maken. Wat precies die weefselfactoren zijn, en waarom dus een bepaald orgaan betrokken is bij de expressie van de ziekte, is nog niet altijd helder. In dit hoofdstuk zullen de belangrijkste overgevoeligheidsreacties en allergische ziektebeelden worden behandeld,.

Immunologische tolerantie voorkomt dat reactiviteit tegen autoantigenen optreedt. Immunologische tolerantie wordt zowel centraal (in thymus en beenmerg) als in perifere lymfoïde organen geïnduceerd. In dit hoofdstuk zullen eerst de mechanismen worden samengevat die ten grondslag liggen aan de totstandkoming en handhaving van immunologische tolerantie. Vervolgens wordt besproken hoe deze autotolerantie onder bepaalde condities verloren kan gaan en hoe dit leidt tot autoreactiviteit. Bij talrijke ziektebeelden lijken auto-immuunreacties een belangrijke rol te spelen. De klinische ziektebeelden (auto-immuunziekten) die het gevolg zijn van auto-immuunreacties staan centraal in dit hoofdstuk. Binnen het spectrum van auto-immuunziekten zal worden besproken op welke wijze de voor de ziekte kenmerkende verschijnselen veroorzaakt worden en resulteren in pathologie. De mogelijke rol van autoantistoffen en autoreactieve T-lymfocyten, en andere componenten van het immuunsysteem, staat hierbij centraal.

Immuuntherapie omvat zowel de preventie als behandeling van ziekte met middelen die de immuunrespons bevorderen of remmen. In dit hoofdstuk worden de diverse vormen van immuuntherapie van kanker behandeld. Immuuntherapie bij andere ziektebeelden komt elders in de afzonderlijke hoofdstukken aan bod. Immuuntherapie van kanker is erop gericht het immuunsysteem te stimuleren. De oudste vorm van immuuntherapie van kanker is behandeling met monoklonale antilichamen die gericht zijn tegen tumorspecifieke of tumorgeassocieerde antigenen. Bispecifieke antilichamen kunnen T-lymfocyten in nauw contact brengen met tumorcellen, waarna de tumor gedood kan worden. Een andere manier van immuuntherapie van kanker is immuunmodulatie waardoor het immuunsysteem van de patiënt zelf versterkt wordt en de tumor vervolgens succesvol kan worden aangevallen. Deze therapie richt zich op immuun-checkpoint-inhibitie-moleculen op de tumorcel of op de T-lymfocyten. Deze aanpak heeft een doorbraak betekent in de behandeling van kanker. Cellulaire immuuntherapie van kanker berust op het versterken van het immuunsysteem van de patiënt, door cellen toe te dienen aan de patiënt. Dit kan bijvoorbeeld door tumor-infiltrerende T-lymfocyten in vitro te versterken en expanderen of door een artificiële antigeenreceptor op T-lymfocyten tot expressie te brengen (chimere antigeenreceptor, CAR-T-lymfocyten). Ook kunnen via transfectie van specifieke T-celreceptoren de T-lymfocyten van de patiënt worden versterkt. Tumorvaccins, al dan niet aangeboden via dendritische cellen, kunnen in een aantal gevallen ook bijdragen aan therapie van kanker. Met het toegenomen inzicht in de interactie tussen het immuunsysteem en kanker, waarbij ook het microbioom van de patiënt een rol speelt, kan het succes van immuuntherapie van kanker nog toenemen.

Afstoting (rejectie) van een transplantaat berust op vergelijkbare immunologische principes als de principes die een rol spelen bij de afweer tegen virussen en bacteriën. Bij de afstoting van organen richt de immuunrespons zich vooral tegen MHC-moleculen van de donor, maar ook andere moleculen (non-MHC-moleculen) kunnen hierbij betrokken zijn. De afstoting van een getransplanteerd orgaan kan op drie manieren gebeuren: hyperacuut, acuut of chronisch. Bij de hyperacute afstoting zijn met name reeds aanwezige antilichamen gericht tegen donor-MHC-moleculen en antilichamen gericht tegen bloedgroepantigenen, betrokken. Bij de acute afstoting migreren dendritische cellen van de donor naar de lymfeklieren van de ontvanger, waar ze direct in staat zijn om CD4⁺ en CD8⁺ T-lymfocyten van de ontvanger te activeren, die vervolgens orgaanschade aanrichten. Daarnaast kunnen donorcellen, of fragmenten daarvan opgenomen worden door ontvanger dendritische cellen, en worden er ‘gewone’ cellulaire immuunresponsen opgewekt, met transplantaatafstoting als gevolg. Chronische afstoting betreft vooral de humorale en cellulaire respons tegen MHC-klasse-I-moleculen van de donor en kenmerkt zich met name door chronische bloedvatschade. Afstotingsreacties tegen transplantatieantigenen kunnen uitsluitend worden voorkomen door selectie van een donor met exact dezelfde transplantatieantigenen als de patiënt (de ontvanger). Daarnaast heeft de ontwikkeling van steeds efficiëntere medicamenten om de afweer te onderdrukken geleid tot een enorme verbetering van de resultaten van orgaantransplantaties. Het probleem is echter dat deze medicamenten niet specifiek zijn in hun werking. Daardoor onderdrukken ze ook de afweer tegen micro-organismen en kanker, wat zich uit in een hogere incidentie van infecties en kanker bij transplantatiepatiënten. De ontwikkeling van nieuwe medicamenten en strategieën om transplantaatafstoting te voorkomen is dan ook gericht op de inductie van donorspecifieke transplantatietolerantie. 

Vaccinatie heeft als doel om te beschermen tegen een infectieziekte. Vaccinatie is de meest succesvolle toepassing van immunologische kennis in de gezondheidszorg. Bij passieve vaccinatie worden er alleen maar antilichamen gericht tegen een bepaalde ziekteverwekker toegediend, terwijl bij actieve vaccinatie er een immuunrespons tegen de ziekteverwekker optreedt. De daartoe gebruikte vaccins zijn middelen die een beschermende immuunrespons opwekken. De opgewekte specifieke antilichamen en effector-T-lymfocyten zorgen er samen met de geheugen-T- en -B-lymfocyten voor dat na vaccinatie de gevaccineerde beschermd is tegen ziekte. Er zijn verschillende soorten vaccins op de markt: vaccins die bestaan uit (1) complete levend-verzwakte micro-organismen, (2) complete gedode micro-organismen, (3) onderdelen van micro-organismen, (4) mRNA-vaccins, (5) virale-vectorvaccins. Afhankelijk van het type vaccins wordt de immuunrespons al of niet ondersteund door het toevoegen van adjuvantia, die ervoor zorgen dat via patroonherkenningsreceporen het immuunsysteem geactiveerd wordt en/of over een relatief langere periode antigeen beschikbaar is (depotwerking). De meeste vaccins worden gegeven op de kinderleeftijd in het kader van het Rijksvaccinatieprogramma, en bieden daarna (vrijwel) levenslange bescherming. Voor volwassenen die vanwege hun beroep of anderszins een verhoogde expositie hebben, bijvoorbeeld reizigers, en ook voor personen met een slecht werkend immuunsysteem zijn er specifieke programma’s en aanbevelingen. Voorbeelden hiervan zijn griepvaccinatie en pneumokokkenvaccinatie voor ouderen. Bij uitbraak van een nieuwe infectieziekte kan het voldoende zijn om uitsluitend specifieke doelgroepen te vaccineren of is algehele vaccinatie nodig. Met nieuwe technologieën kunnen snel effectieve en veilige vaccins worden geproduceerd.