Themapoli voor ketamine-geïnduceerde cystitis: eerste ervaringen en resultaten

Ketamine wordt al sinds de jaren 60 van de vorige eeuw gebruikt als anestheticum in de humane en veterinaire geneeskunde. Gedurende anesthesie met ketamine vindt er onder andere ontkoppeling plaats tussen de thalamus en het limbische systeem, waardoor de patiënt dissociatieve symptomen, zoals hallucinaties, ervaart [1, 2]. Deze dissociatieve symptomen, de korte halfwaardetijd met brede veiligheidsmarge en de lage kosten van ketamine hebben ertoe geleid dat dit middel sinds de jaren 90 als recreatieve drug aan populariteit wint.

In Nederland zien we de laatste vijf jaar een forse toename van recreatief ketaminegebruik, met name onder 20- tot 29-jarigen. Het aandeel gebruikers dat in deze groep in het jaar voorafgaand aan de inventarisatie ketamine gebruikt had, steeg van 2,1% in 2016 naar 5,1% in 2020. Ongeveer 10% van deze groep gebruikt het middel maandelijks of vaker [3]. Bijna een kwart (23,7%) van de gebruikers geeft lower urinary tract symptoms (LUTS) aan. Onder degenen die frequent (maandelijks of vaker) gebruiken, komen deze klachten nog vaker voor (33,1%) [4].

Shahani et al. beschreven in 2007 voor het eerst een serie van negen patiënten die dagelijks ketamine gebruikten en ernstige LUTS hadden, met klachten zoals urgency, frequency, dysurie en hematurie, en met een cystoscopisch beeld passend bij ulceratieve cystitis [5]. De LUTS bij ketamine-geïnduceerde cystitis kunnen zeer ernstig zijn, met grote invloed op de kwaliteit van leven. In 2012 verscheen het eerste case report van Nederlandse bodem [6]. Sindsdien is er meer bekend over de relatie tussen ketaminegebruik en beschadiging van de urinewegen [7, 8]. De uitgebreide inflammatoire veranderingen in de blaas kunnen niet alleen de reservoirfunctie van de blaas beperken (drukopbouw), maar uiteindelijk ook een invloed hebben op de uretero-vesicale overgang, waardoor stenose of reflux ontstaat. Samen met inflammatoire afwijkingen die ook in de hoge urinewegen kunnen voorkomen, kunnen stenose en reflux leiden tot nierinsufficiëntie. Om die reden, of bij ernstige refractaire klachten, is urinedeviatie soms de enige uitweg. Door de jaren heen is er steeds meer bekend geworden over de behandelmogelijkheden voor ketamine-geïnduceerde uropathie [9].

In dit artikel beschrijven we de eerste ervaringen en resultaten van de eerste Nederlandse themapoli voor patiënten met ketamine-geïnduceerde urogenitale klachten. Op deze poli worden patiënten volgens een vast protocol onderzocht en behandeld.

In deze studie beschrijven we de eerste ervaringen van een themapoli in een groot topklinisch perifeer ziekenhuis voor patiënten met aan ketamine gerelateerde klachten van de urinewegen. Vanaf januari 2022 werden alle patiënten met LUTS en (actief) ketaminemisbruik volgens een vast protocol geëvalueerd en behandeld. Figuur 1 laat het pad zien dat patiënten lopen op deze themapoli.

De functionele blaascapaciteit werd bepaald aan de hand van de mictielijst of, indien dat niet mogelijk was, op basis van uroflowmetrie (het geplaste volume plus het residu). Patiënten die niet in staat waren om op de flowmeter te plassen, werd gevraagd om het maximale geplaste volume in de thuissituatie te meten.

Vanaf januari 2022 hebben 30 patiënten de intake gehad volgens het diagnostiek- en behandelprotocol (fig. 1). Van deze patiënten was 77% man en 23% vrouw. De leeftijd varieerde tussen de 18 en 41 jaar met een mediaan van 25 jaar. Alle patiënten gebruikten gedurende minimaal zes maanden voorafgaand aan het polibezoek ketamine op dagelijkse basis. Het gebruik varieerde van 4 tot 25 g per week, met een mediaan van 14 g per week. De voornaamste LUTS bij anamnese waren frequency (100%), urgency (92%), dysurie (75%) en hematurie (71%).

Van de 30 patiënten brachten 12 patiënten (40%) een recent ingevulde mictielijst mee naar de intake en zeven patiënten (30%) een ingevulde IPSS-scorelijst. Naar het polikliniekbezoek na drie maanden werd dit gedaan door slechts acht (38%) respectievelijk vier patiënten (25%).

Bij drie patiënten (10%) werd betrokkenheid van de hoge urinewegen geconstateerd. Zij kregen aanvullend een CT-IVP, een renogram en een VUDO. Bij twee van deze patiënten bleek uit laboratoriumonderzoek dat er ook sprake was van nierfunctieverslechtering. Bij één patiënt werd een diagnostische ureterorenoscopie gemaakt waaruit een afvloedbelemmering bleek op basis van bilaterale distale ureterstenose bij een ketamine-ureteritis. Deze patiënt kreeg op grond hiervan bilateraal nefrostomiekatheters die later vervangen werden door dubbel-J-katheters. Eén patiënt had een bilaterale stenose op de uretero-vesicale junctie. Deze patiënt werd behandeld met een nefrostomiekatheter. Bij beide patiënten knapte de nierfunctie nadien deels op; zij zijn nog steeds opgenomen in de follow-up om te zien of de afvloed verbetert naarmate het ketaminegebruik langer achter hen ligt. Eén patiënt had wel bilaterale hydronefrose, mogelijk op basis van een verdikte blaaswand, maar geen significante urodynamische afvloedbelemmering; bij deze patiënt was er ook geen sprake van nierfunctieverlies. Een aanvullende VUDO heeft deze patiënt vooralsnog geweigerd.

Van de 27 patiënten bij wie de hoge urinewegen niet bij het klachtenbeeld betrokken waren, verschenen er vier niet meer bij het follow-upconsult na drie maanden. Twee patiënten zijn nog in de eerste maanden van hun behandeling. De overige 21 voltooiden behandelstap 1 van het behandelprotocol en hebben de eerste evaluatie gehad. Van deze 21 patiënten zijn er 15 (71%) succesvol gestopt met het ketaminegebruik. Hiervan waren er 11 (73%) klachtenvrij en ervaarden vier patiënten nog LUTS. Zij kregen aanvullende diagnostiek en behandeling. Van de zes patiënten die niet stopten met ketamine hadden er vijf (83%) nog klachten. Figuur 2 beschrijft de klinische uitkomsten van de patiënten in deze studie. Een chi-kwadraattoets liet zien dat bij patiënten die stopten met ketamine de klachten na de behandeling significant vaker verminderden dan bij patiënten die ketamine bleven gebruiken (p < 0,05).

In dit artikel beschrijven we de eerste resultaten van een specifieke themapoli voor ketaminegerelateerde urogenitale klachten. Op deze themapoli zagen we tot op heden 30 patiënten, merendeel man met een mediane leeftijd van 25 jaar. Alle patiënten gebruikten gedurende een periode van minimaal zes maanden een hoge dosis (minimaal 1 g per dag) ketamine. De hoge urinewegen waren aangedaan bij 10% van de patiënten. Behandeling plus stoppen met ketamine leidde bij de overige 90% van de patiënten significant vaker tot vermindering van klachten, dan behandeling alleen (van patiënten die ketamine door gebruikten).

Meer dan driekwart van de patiënten met ketaminegerelateerde LUTS op onze themapoli was man. Dit is in lijn met eerdere studies uit Taiwan en het Verenigd Koninkrijk [10, 11], en kan verklaard worden door de hogere prevalentie van ketaminegebruik bij mannen ten opzichte van vrouwen [3]. Bovendien werd eerder een duidelijke positieve correlatie gerapporteerd tussen de ernst van LUTS en de duur (maanden) van ketaminegebruik [10]. Tot slot is er ook een relatie bekend tussen zowel de gemiddelde dagdosis als de frequentie van gebruik en het ontstaan van LUTS [11]. Een eerdere studie laat zien dat urologische klachten slechts bij 7% van de laagfrequente gebruikers ten opzichte van 70% van de dagelijks gebruikers optraden [11]. De patiënten die zich op onze themapoli presenteerden waren allemaal langdurig (> 6 maanden) en frequente (dagelijks) gebruikers van een hoge dosis (> 1 g per dag).

Een studie uit het Verenigd Koninkrijk liet zien dat slechts een kleine minderheid (2,9%) van alle patiënten met LUTS ten gevolge van ketaminegebruik doorverwezen worden naar een uroloog [11]. Er zijn geen gegevens bekend over de Nederlandse situatie, maar vermoedelijk zien wij eveneens slechts het topje van de ijsberg. Dit veronderstellen we enerzijds op basis van het ketaminegebruik van de patiënten die tot nu toe op onze themapoli zijn geweest en anderzijds doordat de relatie tussen ketaminegebruik en LUTS mogelijk nog onvoldoende bekend is in de eerste (en tweede) lijn. Met het stijgend gebruik en toenemende bekendheid van het probleem bij zowel artsen als patiënten is het te verwachten dat er steeds meer patiënten die ketamine gebruiken, zullen worden verwezen voor urologische zorg.

De prevalentie van betrokkenheid van de hoge urinewegen varieert in de literatuur van 6–63% [9]. De bevindingen in onze serie stemmen daar tot nu toe mee overeen (10%). In de literatuur lijken hogere leeftijd, een kleine functionele blaascapaciteit en langduriger ketaminegebruik een positieve correlatie te hebben met hydronefrose [12]. De mate van het ketaminegebruik (bij patiënten met LUTS) lijkt niet gecorreleerd met het ontwikkelen van hydronefrose [12]. Aantasting van de hoge urinewegen kan onbehandeld uiteindelijk leiden tot terminale nierinsufficiëntie [13]. In de literatuur wordt verondersteld dat hydronefrose het gevolg kan zijn van langdurig compliantieverlies van de blaas met obstructie op het niveau van de uretero-vesicale junctie (UVJ). Ook op hogere niveaus in de ureteren kan obstructie plaatsvinden, vermoedelijk op basis van inflammatoire processen op de ureterwand [12‐14]. Een studie beschrijft dat hydronefrose kan verdwijnen na het staken van de ketamine en dat er tot een jaar na abstinentie nog verbetering kan optreden. Het is onduidelijk wat de voorspellende factoren zijn voor het verbeteren of juist persisteren van hydronefrose na abstinentie [12].

Tot op heden is er nog geen Nederlandse richtlijn voor de evaluatie en behandeling van patiënten met ketamine-geïnduceerde uropathie. De themapoli van ons ziekenhuis heeft als doel de zorg op een gestandaardiseerde manier te organiseren. De behandeling van ketamine-geïnduceerde uropathie behoeft een specifieke aanpak, omdat bepaalde karakteristieken van het ziektebeeld verschillen van de karakteristieken van andere vormen van chronische blaaspijnsyndromen en (interstitiële/eosinofiele) cystitis. In tegenstelling tot de andere aandoeningen is er bij ketamine-geïnduceerde uropathie een duidelijke etiologische factor als oorzaak van de klachten en van de inflammatie en mogelijke aantasting van de hoge urinewegen. Ook specifiek zijn de complicerende verslavingsproblematiek en de demografische karakteristieken van de patiëntengroep (jonge leeftijd).

De behandeldoelen zijn tweeledig. We beogen enerzijds klachtenverlichting, en anderzijds preventie van (verdere) schade aan de hoge urinewegen. Wij vonden significant betere reductie in klachten bij patiënten die stopten met ketamine en behandeld werden volgens ons protocol. Dit is in overeenstemming met de literatuur: symptomen nemen vaak af nadat ketamine gestopt is, zeker indien klachten pas kort bestaan [5, 11, 15, 16]. Het stoppen van ketamine is daarom de belangrijkste eerste stap van de behandeling [5, 8, 16]. Stoppen is echter lastig door het verslavende potentieel van ketamine [17]. Ook ervaren veel patiënten initieel een verergering van hun LUTS, inclusief de pijn, waardoor ze weer naar de ketamine grijpen (die pijnstillend werkt) [18]. Een prospectieve studie uit HongKong toonde dat een behandeling met anticholinergica en NSAID’s de symptomen significant laat verminderen in zowel de groep patiënten die stopt met ketamine, als in de groep die door blijft gebruiken. In deze laatste groep is het effect echter minder groot en dit effect verdwijnt weer bij stoppen van behandeling [14]. Wij hebben geen studie gevonden over het gebruik van alfa-adrenergica bij ketamine-geïnduceerde uropathie. Wij hebben in ons behandelprotocol mirabegron opgenomen in verband met het bewezen effect op LUTS bij overactieve blaasklachten [19].

Naast goede counseling en uitleg over de werkingsmechanismen en langetermijngevolgen van ketaminegebruik is medicamenteuze ondersteuning en hulp bij verslavingsproblematiek van groot belang [20, 21]. Gelukkig blijkt uit onze eerste resultaten dat een groot gedeelte van de patiënten succesvol stopt na goede counseling en medicamenteuze therapie.

Er zijn diverse studies gedaan naar de vervolgbehandelingen bij persisterende LUTS na ketamineabstinentie. Sommige laten positieve effecten van hyaluronzuur zien [9, 14]. Tevens zijn er positieve resultaten van intravesicale botulinetoxine-injecties, al dan niet gecombineerd met hydrodistensie [22]. In onze patiëntenpopulatie zijn we reeds gestart met deze vervolgbehandelingen bij enkele patiënten die onvoldoende baat hadden van de eerste behandelstap. De effectiviteit daarvan wordt momenteel geanalyseerd. Het is te verwachten dat ketamine-geïnduceerde uropathie, net zoals andere vormen van chronische inflammatoire aandoeningen van de blaas, op de lange termijn kan leiden tot chronische bekkenpijnklachten; wij hebben daar echter geen studies over gevonden.

In meerdere studies is beschreven dat bij therapieresistente ketamine-geïnduceerde uropathie uiteindelijk (partiële) cystectomie en reconstructie in de vorm van blaasaugmentatie of urinedeviatie nodig kunnen zijn. De operatie leidt vaak tot afname van pijnklachten en verbetering van de kwaliteit van leven [9, 14, 23]. In onze patiëntengroep is tot op heden geen majeure chirurgie geïndiceerd geweest.

De belangrijkste beperking van deze studie is de kleine patiëntengroep. Toch behandelden we in de korte periode dat onze themapoli bestaat reeds 30 patiënten en dit is de grootste in Nederland beschreven serie. Therapietrouw is matig in deze specifieke, jonge patiëntengroep waardoor afspraken niet altijd nagekomen worden; ook mictielijsten en symptoomscores werden vaak niet ingevuld (bij > 60% in onze groep). Ter evaluatie van de blaasfunctie zou een urodynamisch onderzoek van grote waarde kunnen zijn, maar dit onderzoek wordt bij hevige klachten niet altijd verdragen. Al deze factoren leiden ertoe dat (objectieve) data ontbreken. Symptomatische uitkomsten berusten daarom vaak op subjectieve verklaringen van patiënten. Toch verwachten we dat deze gegevens representatief zijn voor de werkelijke situatie.

Deze studie beschrijft voor zover wij weten de eerste themapoli in Nederland voor ketamine-geïnduceerde uropathie. Met een gestandaardiseerde aanpak hopen we de zorg voor deze patiëntengroep te verbeteren.

Ketamine-geïnduceerde uropathie is een groeiend probleem onder jongvolwassenen. Urologen moeten denken aan ketaminemisbruik bij jonge mensen met klachten van overactieve blaas en hematurie. Tevens moeten urologen bij ketamine-geïnduceerde uropathie bedacht zijn op betrokkenheid van de hoge urinewegen. Uit de eerste resultaten van een themapoli voor patiënten met ketamine-geïnduceerde uropathie blijkt dat stoppen met ketaminemisbruik de belangrijkste factor is voor therapeutisch succes en vermoedelijk irreversibele schade kan voorkomen.