Introductie
Behandelingen met glycosaminoglycanen (GAG’s) worden al meer dan 30 jaar toegepast voor blaaspijnsyndroom/interstitiële cystitis (BPS/IC). GAG’s zijn waterbindende polysachariden die zich onder andere op het celmembraan van de urotheelcellen van het blaaslumen bevinden. Deze vormen dan de slijmlaag op het blaasslijmvlies, die dient als beschermende buffer tussen celmembranen en de urine. De beschermende rol van deze GAG-laag was lange tijd vooral een hypothese. Preklinisch onderzoek in de laatste 15 jaar heeft echter aangetoond dat deze laag wel degelijk een beschermende barrièrefunctie vervult in de blaas [1‐3].
Een gezond blaasslijmvlies heeft een zeer sterke barrièrefunctie in vergelijking met andere epithelia [4]. Er zijn tevens duidelijke aanwijzingen dat de blaasbarrière is verstoord bij BPS/IC. Of een lekkend blaasepitheel de oorzaak of het gevolg is van de blaasinflammatie is niet duidelijk. Wel zijn er aanwijzingen dat een persisterend permeabel blaasepitheel de blaasinflammatie en klachten bij BPS/IC in stand lijken te houden [3]. Het concept van GAG-therapie is dan ook het herstel van de mucosale barrière om zo de inflammatie te reduceren. Binnen de urologie wordt GAG-therapie intravesicaal toegepast met heparine, chondroïtinesulfaat en/of hyaluronzuur. Ook is er het synthetisch heparineanaloog pentosanpolysulfaatnatrium dat als orale medicatie wordt gegeven.
Omdat inflammatie van de blaaswand zich niet selectief bij BPS/IC afspeelt, zijn er ook andere indicaties waarbij GAG-therapie zinvol zou kunnen zijn. GAG-therapie wordt dan ook binnen en buiten studieverband toegepast bij andere inflammatoire blaasaandoeningen. Langzamerhand krijgt GAG-therapie ook een plaats in richtlijnen, zoals de NVU-richtlijn ‘Urineweginfecties bij volwassenen’ [5]. Omdat er voor meerdere inflammatoire blaasaandoeningen zoals ketamine-geïnduceerde cystitis of radiatiecystitis geen richtlijnen bestaan, is het voor de uroloog in de klinische praktijk lastig om de inzetbaarheid van GAG-therapie voor deze indicaties te bepalen.
Ondanks dat er geen richtlijnen zijn, zijn er voor verscheidene inflammatoire blaasaandoeningen wel onderzoeken gedaan naar de effectiviteit van GAG-therapie. Deze narratieve review zal per indicatie de bewijslast evalueren.
BPS/IC
In de meest recente EAU Guidelines on Chronic Pelvic Pain wordt GAG-therapie bij BPS/IC uitgebreid besproken [6]. Daarbij valt op dat de orale medicatie pentosanpolysulfaatnatrium, ondanks dat het middel pas in 2020 beschikbaar is gekomen op de Nederlandse markt, een hoge graad van aanbeveling geniet. Met een level of evidence 1a op basis van meerdere RCT’s is dit de hoogst scorende therapie voor de behandeling voor BPS/IC. Wel dient hierbij vermeld te worden dat het middel 3–6 maanden geprobeerd dient te worden, waarbij daarna circa 30 % van de patiënten een verbetering van 50 % of meer ervaart [7]. Voor GAG-blaasspoelingen met heparine is de bewijslast slechts matig (LoE 3) en voor spoelingen met chondroïtinesulfaat en/of hyaluronzuur is de level of evidence 2b [6]. In Nederland wordt pentosanpolysulfaatnatrium wel vergoed voor patiënten met BPS-IC en er loopt een multicenter trial (RCT; GETSBI-studie) om de effectiviteit en vergoeding te bepalen van intravesicale GAG-therapieën met chondroïtinesulfaat en/of hyaluronzuur.
Recidiverende urineweginfecties
Zowel in de NVU-richtlijn ‘Urineweginfecties’ [5] als in de EAU Guidelines on Urological Infections [8] worden GAG-blaasspoelingen genoemd. Barrièreverbetering zou infiltratie van pathogene bacteriën kunnen verhinderen en daarmee cystitis kunnen voorkomen. Het voordeel ten opzichte van antibioticaprofylaxe is dat GAG-spoelingen niet tot resistentie voor curatieve antibiotische therapie leiden. Er zijn een RCT en een metanalyse uitgevoerd naar behandeling van urineweginfecties waarbij intravesicale GAG-therapie een significante afname laat zien van het aantal UWI’s per jaar ten opzichte van placebo [9, 10]. De EAU-richtlijn komt uit op een level of evidence van GRADE 2 [8]. Om meer duidelijkheid te krijgen over effectiviteit van GAG-therapie ten opzichte van antibioticaprofylaxe is binnen Nederland een nieuwe RCT gestart (de GT RACING-studie) waarin het effect van blaasspoelingen met chondroïtinesulfaat in combinatie met hyaluronzuur rechtstreeks wordt vergeleken met een onderhoudsdosering met nitrofurantoïne voor recidiverende urineweginfecties.
Radiatiecystitis
Hoewel er geen klinische richtlijn is voor radiatiecystitis, is er in 2018 wel een review verschenen over de effectiviteit van GAG-therapie voor radiatiecystitis [11]. Uit deze review is vooral de studie van Shao et al. vermeldenswaardig. Deze studie vergelijkt prospectief intravesicaal hyaluronzuur met hyperbare zuurstoftherapie [12]. 36 patiënten werden gerandomiseerd en 18 maanden vervolgd. Beide therapieën gaven daarbij na 12 maanden nog steeds een significante verbetering van hematurie, dysurie en pijn waarbij in de GAG-therapiegroep 12 van de 16 patiënten een complete respons hadden versus 10 van de 20 patiënten in de hyperbare zuurstoftherapiegroep. Naast chronische radiatiecystitis helpt GAG-therapie mogelijk ook acute radiatiecystitis voorkomen. In een Nederlandse pilotstudie van Hazewinkel et al. kregen 20 vrouwen chondroïtinesulfaatinstillaties tijdens het ondergaan van bestraling in het bekkengebied. Bij de follow-up na vier en acht weken werden significant minder gevallen van overactieveblaassyndroom (OAB), urge-incontinentie en obstructieve mictieklachten gezien in de behandelgroep ten opzichte van de controlegroep [12].
Ketamineblaas
Effectiviteit van GAG-therapie op de ketamineblaas is alleen in kleine studies onderzocht. Naast een case report, waarbij een zeer forse ketamine-geïnduceerde cystitis bij een 36-jarige man volledig normaliseerde na 10 wekelijks gegeven hyaluronzuurblaasinstillaties, is eigenlijk alleen de kleine studie van Bingkun et al. relevant [14, 15]. Bij deze studie werden 36 patiënten naar twee groepen gerandomiseerd, waarbij er één groep een hydrodistentie plus intravesicaal hyaluronzuur kreeg en de andere groep botulinetoxine A plus intravesicaal hyaluronzuur. In de hydrodistentiegroep waren symptomen zoals pijn en frequency na 12 maanden blijvend afgenomen. Ook bleek uit urodynamisch onderzoek de blaascapaciteit toegenomen van gemiddeld 30 ml op baseline naar gemiddeld 309 ml na 12 maanden [16]. Het evalueren van samengestelde therapieën komt helaas frequent voor in de literatuur bij inflammatoire aandoeningen en maakt de klinische vertaalslag eigenlijk alleen maar lastiger. Therapeutische hydrodistentie wordt bijvoorbeeld in Europa afgeraden, omdat het klinisch effect maar zeer tijdelijk is en hydrodistentie mogelijk blaaswandschade genereert.
Overige inflammatoire blaasaandoeningen
Voor hemorragische cystitis is er een kleine pilotstudie met GAG-therapie beschreven waarin zes van de zeven patiënten een complete respons hadden na één tot twee intravesicale hyaluronzuurnatriuminstillaties [16]. Er zijn geen studies in PubMed te vinden die GAG-therapie hebben onderzocht bij patiënten met eosinofiele cystitis, folliculaire cystitis en cystitis cystica.
Conclusie
Het veronderstelde werkingsmechanisme van GAG-therapie is het versterken van de blaasmucosabarrière en het stimuleren van herstel van de ontstoken blaaswand. Deze behandeling zou geschikt kunnen zijn voor meerdere aandoeningen waarbij de blaaswand beschadigd is. Helaas ontbreken kwalitatief en kwantitatief goede studies, mede ten gevolge van diversiteit en relatieve zeldzaamheid van inflammatoire blaasaandoeningen. Gebrek aan solide wetenschappelijke onderbouwing van de effectiviteit van GAG-therapie bemoeilijkt het opstellen van richtlijnen en belemmert tevens dat vergoeding van deze middelen door de zorgverzekering wordt geaccordeerd. Er lopen binnen Nederland een tweetal gerandomiseerde studies die mogelijk meer duidelijkheid gaan geven over de plaatsbepaling van intravesicale GAG-therapie voor BPS/IC en recidiverende urineweginfecties.
Open Access This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made.