Externe validatie van de Prostaatwijzer binnen een Nederlands klinisch hoogrisicocohort

Het diagnostische proces dat wordt doorlopen alvorens de diagnose prostaatkanker (PCa) wordt gesteld, gaat gebukt onder overdiagnostiek en het verrichten van onnodige prostaatbiopten [1]. De European Association of Urology adviseert bij PCa een risicocalculator te gebruiken ter ondersteuning van de beslissing een MRI-scan of prostaatbiopten aan te bieden [2, 3]. Risicocalculatoren geven een geïndividualiseerde beoordeling van het potentiële risico op het hebben van met een biopsie detecteerbare (klinisch-significante (cs)) PCa. In Nederland is de meest gebruikte risicocalculator de Rotterdam Prostate Cancer Risk Calculator (RPCRC)-3/4 en de RPCRC-MRI.

Aan de hand van verschillende klinische parameters, zoals het prostaatspecifiek antigeen (PSA), rectaal toucher (RT) en prostaatvolume, kwantificeren de RPCRC-3/4 en de RPCRC-MRI het potentiële risico op (cs)PCa [4‐6]. Aangezien de RPCRC-MRI ook MRI-bevindingen gebruikt, heeft deze MRI, vergeleken met de RPCRC-3/4, een aangetoond beter onderscheidend vermogen in het vinden van (cs)PCa [7].

De RPCRC-3/4 is ontwikkeld in een screeningspopulatie en wordt door veel urologen gebruikt om te selecteren welke mannen in aanmerking komen voor een MRI. Het verschil tussen de RPCRC‑3 en -4 is dat de eerstgenoemde test bedoeld is voor biopsie-naïeve mannen en de RPCRC‑4 voor mannen met eerdere negatieve prostaatbiopten [6]. De RPCRC-MRI daarentegen is ontwikkeld in een klinisch cohort en wordt gebruikt om mannen na MRI voor prostaatbiopten te selecteren [7].

De positieve invloed van deze risicocalculatoren is reeds bevestigd; gebruik van beide risicocalculatoren kan onnodige MRI-scans en prostaatbiopten bij mannen met een laag risico veilig voorkomen [8‐11]. Patiënten die in de urologische praktijk worden gezien, hebben echter een hoger risico op csPCa. De prestaties en de toepasbaarheid van deze risicocalculatoren in de klinische praktijk worden daarom in twijfel getrokken [12]. Het doel van deze studie is om retrospectief de nauwkeurigheid van zowel de RPCRC-3/4 als de RPCRC-MRI binnen een hedendaags Nederlands klinisch hoogrisicocohort te evalueren.

Een retrospectieve cohortstudie werd uitgevoerd binnen het Prostaatkankernetwerk Nederland, met goedkeuring van de lokale toetsingscommissie (IRBd21-173). Mannen die niet eerder gediagnosticeerd waren met PCa en die tussen januari 2018 en november 2021 prostaatbiopten ondergingen in vier afzonderlijke ziekenhuizen (Spaarne Gasthuis, Noordwest Ziekenhuisgroep, St. Jansdal Ziekenhuis en het Antoni van Leeuwenhoek) vanwege een abnormaal PSA of RT werden geïdentificeerd en geïncludeerd. Gezien de klinische aard van de gegevens en omdat richtlijnen risicostratificatie aanbevelen, ondergingen deze mannen reeds een vorm van risicostratificatie (hetzij via de huidige RPCRC-3/4 en -MRI, hetzij via biomarkertests). Risicostratificatie werd echter meer gebruikt als hulpmiddel bij de besluitvorming dan als besluitvormingsinstrument, aangezien er niet altijd naar de uitkomst van de stratificatie gehandeld werd. De beslissing om een MRI of prostaatbiopten te verrichten, werd in de meeste gevallen genomen op basis van de klinische blik van de uroloog.

Alle mannen ondergingen een MRI voordat prostaatbiopten werden verricht. Deze MRI werd hoofdzakelijk uitgevoerd met een 3,0 Tesla MRI volgens het European Society of Urological Radiology (ESUR) MRI-protocol [13]. Een 1,5 Tesla MRI werd gebruikt in uitzonderlijke gevallen wanneer een 3,0 Tesla MRI was gecontra-indiceerd. Alle MRI’s werden lokaal beoordeeld door ervaren radiologen volgens het gestandaardiseerde Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS) classificatie systeem, versie 2.0 [14]. Volgens Nederlandse richtlijnen waren alle radiologen ervaren genoeg om zelfstandig prostaat-MRI’s te beoordelen [15].

Afhankelijk van het ziekenhuis ondergingen mannen ofwel transperineale ofwel transrectale prostaatbiopten. Prostaatbiopten werden uitgevoerd onder plaatselijke verdoving, na een eenmalige dosis antibiotica en na voorbehandeling van de huid met povidonjodium. Alle prostaatbiopten werden uitgevoerd met behulp van cognitieve fusie of MRI/TRUS-fusiesoftware, door urologen met ten minste vijf jaar ervaring in het nemen van prostaatbiopten. Indien een positieve MRI-laesie (gedefinieerd als PI-RADS-classificatie 3–5) zichtbaar was, werden systematische prostaatbiopten voorafgegaan door gerichte prostaatbiopten. Als de MRI een PI-RADS 1- of 2-laesie vertoonde, werd de prostaat enkel systematisch gebiopteerd. Alle biopten werden plaatselijk verwerkt en gerapporteerd volgens het International Society of Urological Pathology (ISUP) protocol, door gespecialiseerde uropathologen met ten minste vijf jaar ervaring in het beoordelen van prostaatbiopten [16]. Het csPCa werd gedefinieerd als ISUP grade group (GG) ≥ 2 (Gleason-score ≥ 3 + 4) [2].

Van alle mannen werden de volgende gegevens verzameld: PSA, klinisch T‑stadium (cT), prostaatvolume, PSA-dichtheid (PSAD), hoogst gerapporteerde PI-RADS-score, het aantal biopten, de wijze van biopteren en de ISUP-gradering van de biopten.

We includeerden 1.575 patiënten van wie 306/1.575 (19,4 %) transrectale prostaatbiopten ondergingen en 1269/1.575 (80,6 %) transperineale prostaatbiopten. Cognitieve fusie en MRI/TRUS-fusiesoftware werden respectievelijk bij 1.189/1.575 (75,5 %) en 386/1.575 (24,5 %) mannen toegepast. Patiëntkarakteristieken staan vermeld in tab. 1. De mediane leeftijd was 67 jaar (interkwartielbereik (IQR) 61–72), de mediane PSA 7,6 ng/ml (IQR 5,3–11,3), het mediane prostaatvolume 46 ml (IQR 35–65) en de mediane PSAD 0,16 ng/ml/cm³ (IQR 0,11–0,25). De meerderheid van de mannen, 1.057/1.575 (67,1 %), had een onverdacht RT. PI-RADS 3, 4 en 5 afwijkingen op MRI werden respectievelijk waargenomen bij 331/1.575 (21,0 %), 557/1.575 (35,4 %) en 511/1.575 (32,4 %) mannen.

In totaal werden 996/1.575 (63,2) mannen gediagnosticeerd met PCa, van wie 340/1.575 (21,6 %) met ciPCa en 656/1.575 (41,7 %) met csPCa.

Op basis van onze bevindingen is gebruik van de RPCRC-3/4 suboptimaal voor risicostratificatie in een klinisch hoogrisicocohort en lijkt herkalibratie aan de hand van klinische data noodzakelijk; te veel mannen worden op basis van de RPCRC-3/4 ten onrechte als laagrisico gestratificeerd. Risicostratificatie middels de RPCRC-MRI is daarentegen wel geschikt gebleken voor gebruik in een klinisch (hoogrisico)cohort.

Onze bevindingen worden onderschreven door reeds eerder uitgevoerde Nederlandse studies [20, 21]. Gebruik van de RPCRC-3/4 als een stratificatiemethode voorafgaand aan het uitvoeren van MRI-scans gaat ten koste van een aanzienlijk deel van de csPCa-diagnoses [20]. De suboptimale risicostratificatie van de RPCRC-3/4 kan worden verklaard door een verschil in de patiëntenpopulatie waarop de risicocalculatoren zijn gebaseerd. Mannen in een screeningspopulatie hebben a priori een lagere waarschijnlijkheid om (cs)PCa te hebben dan mannen in een klinische populatie [22]. Daarom onderschat het gebruik van de RPCRC-3/4 in het diagnostische proces van klinisch verdachte mannen de kans op het detecteren van (cs)PCa [21]. Daarnaast zijn mannen in deze screeningspopulatie enkel systematisch gebiopteerd, wat de detectie van (cs)PCa kan hebben beïnvloed; een combinatie van gerichte en systematische biopten heeft een bewezen betere detectie van csPCa [23].

Dit is echter in tegenspraak met een eerdere validatiestudie van Gayet et al. binnen een Nederlands klinisch cohort waarin een uitstekende kalibratie voor de RPCRC-3/4 in een biopsienaïeve klinische populatie werd gezien [24]. Mogelijke verklaringen voor deze tegenstrijdigheid kunnen gevonden worden in het biopsieprotocol en de voorselectie van patiënten in onze studie. In tegenstelling tot ons cohort werd er bij de patiënten van Gayet et al. voorafgaand aan prostaatbiopten geen MRI verricht en werden uitsluitend systematische prostaatbiopten afgenomen. Hoewel patiëntkarakteristieken vergelijkbaar waren, kunnen deze verschillen gedeeltelijk hun significant lagere (cs)PCa detectieratio’s (44,1 % had PCa en 20,3 % had csPCa) verklaren [23]. Aangezien in ons huidige validatiecohort de detectiegraad van PCa hoger was, is het a priori-risico eveneens hoger dan dit risico in het validatiecohort van Gayet et al. Verschillen in a priori-risico’s van de populaties maken het mogelijk dat deze twee studies tegenstrijdige bevindingen hebben.

Het gebruik van risicostratificatie voorkomt onnodige MRI’s en prostaatbiopten, en vermindert het aantal ciPCa-diagnoses, maar mist enkele gevallen van csPCa [22]. Er moet een evenwicht worden gevonden tussen het maximaliseren van de detectie van csPCa en het minimaliseren van zowel het aantal prostaatbiopten als de detectie van ciPCa. De klinische impact van het missen van enkele csPCa-diagnoses op uiteindelijke metastasering en mortaliteit is onbekend. Men zou zelfs kunnen stellen dat er bij mannen met een klinische verdenking op (cs)PCa geen sprake is van het missen van csPCa, alleen van het uitstellen van de diagnose; mannen zullen immers op basis van hun klinische verdenking worden vervolgd. Follow-up zou het probleem van het missen van een tijdige csPCa-diagnose kunnen ondervangen, aangezien risicostratificatie in de loop van de tijd zal veranderen als gevolg van tumorprogressie en verandering van klinische eigenschappen, zoals PSA.

De huidige studie heeft enkele limitaties. Ten eerste is de opzet van deze externe validatie retrospectief van aard. Retrospectieve studies staan bekend om hun risico op selectiebias. Voordat MRI’s en prostaatbiopten werden uitgevoerd, werd in de vier ziekenhuizen reeds risicostratificatie toegepast; hetzij via de huidige niet-gekalibreerde risicocalculatoren, hetzij via andere methoden. Hoewel deze risicostratificatie niet als besluitvormingsinstrument werd gebruikt, heeft de risicostratificatie ons cohort wel kunnen beïnvloeden en moeten bevindingen met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Ten tweede kon de ervaring van beoordelend radiologen niet precies worden vastgesteld. Hoewel de radiologen ervaren genoeg waren om onafhankelijk prostaat-MRI’s te beoordelen, is het onduidelijk of zij allemaal experts waren. Derhalve kan worden getwijfeld aan de kwaliteit van de MRI-beoordelingen en aan de toegekende PI-RADS-classificatie. Daarnaast verschilde de biopsiebenadering tussen de vier centra: patiënten ondergingen – afhankelijk van het centrum – gerichte, systematische of gecombineerde prostaatbiopten, transrectaal of transperineaal waarbij ofwel cognitieve ofwel softwarematige fusietechnieken werden gebruikt. Hoewel de detectie van csPCa vergelijkbaar bleek voor zowel transrectale en transperineale benaderingen als voor cognitieve en softwarematige fusietechnieken, op voorwaarde dat de ervaring en vaardigheden van de uroloog adequaat waren, was dit niet het geval voor de verschillende biopsietemplates [25‐29]. Ondanks het feit dat alle geïncludeerde ziekenhuizen grote diagnostische of chirurgische PCa-centra waren, kunnen verschillen in biopsieprotocollen en -technieken onze gegevens en, bijgevolg, onze bevindingen hebben beïnvloed. Gezien bovenstaande moeten de bevindingen van deze studie met een zekere mate van voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

In een hedendaags klinisch hoogrisicocohort is geïndividualiseerde risicostratificatie een uitdaging. De huidige RPCRC-3/4 onderschat het risico op csPCa binnen zo’n cohort, waardoor aanzienlijke aantallen csPCa-diagnoses worden gemist. Hoewel het gebruik van de RPCRC-3/4 in een populatie met een lager risico zijn waarde heeft bewezen, wordt geadviseerd om de RPCRC-3/4 in een populatie met een hoger risico met voorzichtigheid te gebruiken. Ook al is de RPCRC-3/4 reeds aangepast, het is nog altijd van essentieel belang om de prestaties van de RPCRC-3/4 binnen de te onderzoeken populatie te evalueren, alvorens deze risicocalculator in de eigen kliniek te implementeren. Gezien de retrospectieve aard van deze studie moeten de bevindingen met een zekere voorzichtigheid worden geïnterpreteerd en worden prospectieve studies aanbevolen om onze bevindingen te onderbouwen.