Stadium IIA/B-seminoma testis: retroperitoneale lymfeklierdissectie als alternatief voor chemotherapie en radiotherapie?

Jaarlijks worden in Nederland ruim 800 mannen gediagnosticeerd met een testiculaire kiemceltumor. In de helft van de gevallen betreft het een puur seminoma testis. Bij 15–20% van de seminomen is bij diagnose sprake van klinisch stadium II-ziekte: retroperitoneale lymfekliermetastasen zonder supradiafragmale lymfeklieren of afstandsmetastasen [1]. Bij aanwezigheid van één tot vijf vergrote retroperitoneale lymfeklieren ≤ 2 cm op CT-scan is sprake van stadium IIA-seminoma testis. Bij een maximale lymfeklierdiameter 2–5 cm of meer dan vijf vergrote klieren is sprake van stadium IIB-, bij een lymfeklierdiameter > 5 cm van stadium IIC-ziekte.

Volgens de EAU-richtlijn bestaat de standaardbehandeling na de orchidectomie voor stadium IIA/B-seminoma testis uit chemotherapie en kan als alternatief gekozen worden voor radiotherapie [2]. Chemotherapie bestaat uit drie cycli bleomycine, etoposide, cisplatin (BEP) of vier cycli etoposide, cisplatin (EP) [2]. Bij radiotherapie worden de para-aortale en ipsilaterale iliacale klieren bestraald met 30 Gy (15 fracties) bij stadium IIA- en met 36 Gy (18 fracties) bij stadium IIB-seminoma testis [2]. Beide behandelingen zijn oncologisch zeer effectief en bewerkstelligen een vijfjaars recidiefvrije overleving van meer dan 90% [3‐5]. Ze leiden echter ook tot een significant verhoogde kans op toxiciteit. De veelal jonge patiënten, meestal adolescenten of jongvolwassenen, zullen de rest van hun leven met die toxische behandeleffecten geconfronteerd worden. Bovendien openbaren deze effecten zich soms pas na tientallen jaren, wat een grote mate van onzekerheid met zich meebrengt. Bijwerkingen op de lange termijn kunnen bestaan uit nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit, ototoxiciteit (inclusief tinnitus), pulmonale toxiciteit, hypogonadisme en verminderde vruchtbaarheid. Vanzelfsprekend hebben deze bijwerkingen een impact op de kwaliteit van leven van overlevers [6]. Recente studies met lange follow-up tonen een zorgwekkend verhoogd risico op cardiovasculaire morbiditeit en secundaire maligniteiten bij deze mannen na blootstelling aan chemo- of radiotherapie [7‐11], waarbij het risico op het ontstaan van een secundaire solide maligniteit gedurende opvolging verdubbelt, en het risico op leukemie (AML) na chemotherapie zelfs meer dan 2,5 keer zo hoog is in vergelijking met geen chemo- of radiotherapie [7, 8]. Naast de verhoogde incidentie van secundaire maligniteit zorgt de verhoogde incidentie van cardiovasculaire morbiditeit voor oversterfte in deze groep [9‐11].

Deze recente bevindingen zijn aanleiding geweest om nieuwe behandelstrategieën voor stadium IIA/B-seminoma testis te exploreren, met als doel het verlagen van de kans op langetermijntoxiciteit. In de recent gepubliceerde SAKK 01/10-studie is radiotherapie toegepast, louter gericht op aangedane klieren in plaats van op het standaard (hockey stick) bestralingsveld [12]. Kliergerichte radiotherapie, gecombineerd met één kuur carboplatin, liet een uitstekende driejaars recidiefvrije overleving van 94% zien [12]. In hoeverre deze gerichte bestralingstactiek het risico op secundaire maligniteiten en niet aan zaadbalkanker gerelateerde mortaliteit kan verminderen, blijft de vraag.

Een andere ontwikkeling rond de bestraling van seminomen is de toepassing van protonentherapie [13‐15]. Van radiatie met protonen in plaats van fotonen mag een vermindering van toxiciteit worden verwacht, alhoewel vooralsnog iedere studie naar de effectiviteit en toxiciteit van protonentherapie bij seminoma testis ontbreekt.

Chirurgie zou ook een alternatieve lokale behandeling kunnen zijn voor radio- en chemotherapie. De retroperitoneale lymfeklierdissectie (RPLND) is bij kiemceltumoren de standaardbehandeling voor residuele lymfekliermassa’s na chemotherapie [1]. Afgezien van potentiële postoperatieve anejaculatie heeft de RPLND weinig negatieve effecten op de lange termijn. De RPLND zou een alternatief kunnen zijn voor chemo- en radiotherapie bij stadium IIA/B-seminoma testis, mits bewezen oncologisch gelijkwaardig. Bovendien kan in geselecteerde gevallen een minimaal-invasieve (robotgeassisteerde) RPLND met een unilaterale template-klierdissectie worden verricht, met een verminderde perioperatieve morbiditeit [16‐18]. Recent hebben meerdere studies de effectiviteit van de primaire RPLND bij stadium IIA/B-seminoma testis onderzocht.

Tabel 1 geeft een overzicht van de studies naar primaire RPLND bij stadium IIA/B-seminoma testis. De recent gepubliceerde PRIMETEST-studie is een single center prospectieve cohortstudie verricht in de Universiteitskliniek Düsseldorf [19]. Zowel patiënten met stadium IIA- als IIB-seminoma testis kwamen in aanmerking voor een primaire RPLND. Het primaire eindpunt van de studie was een driejaars recidiefvrije overleving > 70%. Bij een verwachte driejaars recidiefvrije overleving van 90% (95%-BI 74–98) werd een benodigd aantal van 30 te includeren patiënten berekend. Er werden in totaal 33 patiënten geïncludeerd, van wie negen (27%) patiënten primair stadium II-ziekte hadden bij diagnose en 24 (73%) een retroperitoneaal lymfeklierrecidief na eerdere orchidectomie voor stadium I-ziekte. Vijf van de 24 patiënten met stadium I-ziekte bij diagnose kregen na de orchidectomie een adjuvante kuur carboplatin. De unilaterale template-RPLND werd bij 14 (42%) patiënten open (laparotomisch) verricht en bij 19 (58%) robotgeassisteerd. Ten tijde van de RPLND hadden 13 (39%) patiënten stadium IIA- en 20 (61%) stadium IIB-ziekte. Bij 3 (9%) patiënten toonde histologisch onderzoek na RPLND benigne klieren. Na een mediane follow-up van 32 maanden ontwikkelden 10 (30%) patiënten een recidief, van wie vijf na open en vijf na robotgeassisteerde RPLND. Gezien de driejaars recidiefvrije overleving van 64% werd het primaire eindpunt van de studie niet gehaald. Cox-multivariabele regressieanalyse kon geen duidelijke klinische predictoren voor ziekterecidief aantonen binnen dit kleine cohort.

De andere recent gepubliceerde prospectieve studie is de SEMS (Surgery in Early Metastatic Seminoma) studie [20]. Deze studie is verricht in 12 centra in de Verenigde Staten en Canada. Inclusiecriteria voor deze studie waren strikter dan voor de PRIMETEST-studie, namelijk aanwezigheid van maximaal één of twee vergrote klieren ≤ 3 cm ipsilateraal. Er werden 55 patiënten geïncludeerd, van wie 44 (80%) stadium IIA-ziekte hadden ten tijde van de RPLND. Alle patiënten kregen een open RPLND: 36 (65%) patiënten een unilaterale en 19 (35%) een bilaterale templatedissectie. Histologisch onderzoek toonde benigne klieren aan bij 9 (16%) patiënten en een component non-seminoma testis bij één patiënt. Na een mediane follow-up van 33 maanden hadden 12 (22%) patiënten een ziekterecidief. De tweejaars recidiefvrije overleving was 81%. De recidiefvrije overleving was significant beter bij stadium IIA- (86%) dan bij stadium IIB- (64%) ziekte.

Het gerenommeerde expertisecentrum van de Indiana Universiteitskliniek heeft de resultaten van haar single center cohort recent gepubliceerd [21]. Criteria voor RPLND waren gelijk aan die van de SEMS-studie, namelijk aanwezigheid van één of twee vergrote lymfeklieren ≤ 3 cm. 67 patiënten met stadium II-seminoma testis kregen een primaire open RPLND, van wie bijna de helft een bilaterale templatedissectie kreeg. In totaal hadden 48 (72%) patiënten een retroperitoneaal recidief na orchidectomie voor stadium I-ziekte. Ten tijde van de RPLND hadden 26 (39%) patiënten stadium IIA- en 41 (61%) stadium IIB-ziekte. Na een mediane follow-up van 22 maanden hadden 11 (16%) patiënten een recidief na RPLND, met een corresponderende tweejaars recidiefvrije overleving van 80%. Patiënten met een recidief meer dan 12 maanden na orchidectomie voor stadium I seminoma testis hadden een significant betere tweejaars recidiefvrije overleving (92%) dan patiënten met een recidief binnen 12 maanden na orchidectomie (59%) en patiënten met een primaire diagnose van stadium II-seminoma testis (62%). Andere klinische parameters waren niet significant voorspellend voor ziekterecidief na RPLND.

Naast deze reeds gepubliceerde studies zijn van drie prospectieve cohortstudies preliminaire data gepresenteerd op internationale congressen. De COTRIMS (Cologne Trial of Retroperitoneal Lymphadenectomy in Metastatic Seminoma) studie is een single center fase II-studie uit Keulen waarin vooralsnog 30 patiënten met stadium IIA- (63%) en stadium IIB- (37%) seminoma testis zijn geïncludeerd en een open RPLND kregen [22]. Histologisch onderzoek toonde bij drie (10%) patiënten benigne klieren aan en bij twee (7%) patiënten een embryonaal carcinoom. Na een mediane follow-up van 29 maanden ontwikkelden twee (7%) patiënten een recidief. Daarmee kwam de tweejaars recidiefvrije overleving na RPLND op 93%.

Op basis van genoemde bevindingen is de richtlijn van de SWENOTECA (Swedish Norwegian Testicular Cancer) groep in 2020 aangepast: binnen de huidige richtlijn is een primaire RPLND geïndiceerd bij stadium IIA/B-seminoma testis indien er sprake is van 1 of 2 vergrote lymfeklieren ≤ 3 cm. De resultaten van de sindsdien verrichtte RPLND’s voor deze indicatie binnen de SWENOTECA-groep zijn recent gepresenteerd [23]. Bij 61 patiënten werd een RPLND verricht in vijf centra in Zweden en Noorwegen. Bij 46 (75%) patiënten was sprake van stadium IIA-seminoma testis. Een selectie van de patiënten (36%) kreeg één adjuvante BEP-kuur aangeboden na RPLND; de meerderheid van deze patiënten kreeg deze BEP-kuur daadwerkelijk. Na een vooralsnog beperkte mediane follow-up van 17 maanden hadden vijf (8%) patiënten een recidief.

De enige prospectieve studie waarbij na primaire RPLND voor stadium IIA/B-ziekte standaard adjuvante therapie is toegepast, werd verricht in het Royal Marsden instituut [24, 25]. Tot nog toe hebben 54 mannen een minimaal-invasieve (robotgeassisteerde) RPLND ondergaan binnen deze single center studie, waaronder 43 (80%) patiënten met stadium IIA- en 11 (20%) patiënten met stadium IIB-ziekte. Patiënten kregen standaard één adjuvante kuur carboplatin (AUC 7) bij histologische confirmatie van seminoma testis in de lymfeklieren. Bij 13 (24%) patiënten werd een tweede adjuvante carboplatin-kuur gegeven in verband met extranodale groei. Na een mediane follow-up van 51 maanden hadden drie (6%) patiënten een recidief ontwikkeld, met een corresponderende driejaars recidiefvrije overleving van 94%.

De toxiciteit die is geassocieerd met de standaard chemo- en radiotherapeutische behandeling voor stadium IIA/B-seminoma testis is aanleiding geweest om de effectiviteit van chirurgie (RPLND) in deze setting te exploreren. Tot nog toe zijn zes cohortstudies verricht, waarvan er drie zijn gepubliceerd. Deze studies tonen een tweejaars recidiefvrije overleving van 72–93% na RPLND zonder adjuvante therapie [19‐22]. Verreweg de meeste recidieven ontstaan binnen twee tot drie jaar na RPLND indien geen adjuvante therapie wordt toegepast [19‐22]. Dit betekent dat 70–80% van de patiënten in principe na RPLND genezen is. Bij deze patiënten voorkomt chirurgie de noodzaak van radio- of chemotherapie én de daarmee geassocieerde toxiciteit. Bij 5–10% van de patiënten blijken de klieren na RPLND benigne; deze patiënten zouden met chemo- of radiotherapie zijn overbehandeld. Bij ≤ 5% van de patiënten toont histologisch onderzoek van de klieren een non-seminoma testis aan, waarvoor radiotherapie niet de juiste behandeling zou zijn geweest. RPLND heeft dus de potentie om te dienen als alternatieve behandelstrategie voor chemo- en radiotherapie bij stadium IIA/B-seminoma testis. Desalniettemin lijkt een recidiefpercentage van 20–30% na RPLND onacceptabel. Deze patiënten moeten na de RPLND alsnog de volledige chemotherapeutische behandeling (3 × BEP) ondergaan. Gelukkig zijn er binnen de huidige studies, met weliswaar kleine aantallen en beperkte follow-up, geen recidieven beschreven na salvage chemotherapie na primaire RPLND en lijkt er dus geen verlies van het ‘window of curability’ bij deze patiënten [19‐24].

Een betere patiëntenselectie voor primaire RPLND is geïndiceerd om het recidiefpercentage van 20–30% te verlagen. Idealiter zou de recidiefvrije overleving na radio- of chemotherapie (> 90%) worden benaderd met primaire RPLND [3‐5]. Risicostratificatie kan plaatsvinden op basis van de grootte van de retroperitoneale klieren: bij stadium IIA-seminoma testis worden logischerwijs minder recidieven gevonden na RPLND dan bij stadium IIB-ziekte [20]. Binnen de meeste studieprotocollen komen patiënten slechts in aanmerking voor een RPLND bij één of twee vergrote klieren ≤ 3 cm [20, 21, 23]. Verder kan risicostratificatie plaatsvinden op basis van timing van het ontstaan van de kliermetastasen: i.e. primair bij diagnose of anders gedurende follow-up na orchidectomie. Binnen de huidige studies had grofweg minimaal twee derde van de patiënten bij diagnose stadium I-ziekte. Binnen de studie van Tachibana et al. hadden patiënten met een retroperitoneaal lymfeklierrecidief meer dan 12 maanden na orchidectomie voor stadium I-seminoma testis een tweejaars recidiefvrije overleving van maar liefst 92% [21]. Analyse van de gepoolde data van de individuele cohorten zou nog andere klinische parameters kunnen identificeren voor risicostratificatie. Ook zouden biomarkers, zoals microRNA-371a-3p, in de toekomst behulpzaam kunnen zijn [26, 27].

Bij patiënten met een verhoogd recidiefrisico volstaat een primaire RPLND zonder adjuvante therapie niet. Bij deze patiënten zou bijvoorbeeld één adjuvante platinum-gebaseerde chemokuur gegeven kunnen worden. Binnen de studie van Nicol et al. werd na de robotgeassisteerde RPLND standaard één adjuvante kuur carboplatin gegeven, en een tweede kuur carboplatin bij extranodale groei [24, 25]. Met deze strategie werd in hun cohort met voornamelijk stadium IIA-patiënten (80%) een uitstekende driejaars recidiefvrije overleving van 94% behaald [24, 25]. Dit komt overeen met de driejaars recidiefvrije overleving (94%) binnen de multicentrische SAKK 01/10 studie waar 116 patiënten met stadium IIA/B-seminoma testis kliergerichte radiotherapie kregen, gecombineerd met één kuur carboplatin [12]. Blijft echter dat carboplatin op de lange termijn waarschijnlijk toch onvoldoende risicoreductie op ziekterecidief geeft na radiotherapie of chirurgie indien er out-field micrometastasen zijn [28]. Van een adjuvante BEP-kuur mag een hogere risicoreductie op ziekterecidief worden verwacht. Het toepassen van één adjuvante BEP-kuur bij radiotherapie of na chirurgie (SWENOTECA) bij hoogrisicopatiënten zou acceptabel kunnen zijn, temeer omdat de aan chemotherapie gerelateerde oversterfte pas speelt vanaf drie of meer BEP-kuren [11].

Binnen de hier beschreven studies heeft 5–10% van de patiënten na RPLND een Clavien-Dindo klasse ≥ III-complicatie [19‐24]. De beschreven postoperatieve complicaties waren onder andere ileus, lymfokèle, chyluslekkage en hernia cicatricalis. Anejaculatie werd bij een opvallend laag percentage van slechts ≤ 5% van de patiënten beschreven. Alhoewel de meeste patiënten een unilaterale (zenuwsparende) template-klierdissectie kregen, suggereert het lage percentage patiënten met anejaculatie toch onderrapportage. De complicatierate valt dan wel mee, een open (laparotomische) RPLND blijft een invasieve, belastende ingreep voor de patiënt. Het niet-invasieve karakter van radiotherapie blijft uiteraard een groot voordeel van die behandeling. De kliergerichte bestralingstactiek en toepassing van protonentherapie zijn mooie nieuwe ontwikkelingen bij stadium II-seminoma testis, waarbij het vooralsnog de vraag blijft in hoeverre hiermee het risico op secundaire maligniteiten op de lange termijn wordt gereduceerd. Bij patiënten met een non-seminoom die een RPLND ondergingen na chemotherapie vanwege retroperitoneale restmassa’s, leidde robotgeassisteerde RPLND tot minder perioperatieve morbiditeit in vergelijking met de open RPLND [16‐18]. Dat de robotgeassisteerde techniek ook haalbaar is in de primaire setting bij stadium II-seminoma testis zonder chemotherapie-geïnduceerde desmoplastische reactie in klierweefsel, moge duidelijk zijn [19, 23, 24]. Mits er sprake is van ipsilaterale kliermetastasen kan een robotgeassisteerde RPLND in zijligging worden verricht (net als bij laparoscopische nierchirurgie) met een gemodificeerde unilaterale templatedissectie. De robotgeassisteerde RPLND kan ook in rugligging (trendelenburgpositie) worden verricht, waarbij dan zelfs een bilaterale templatedissectie mogelijk is. De unilaterale templatedissectie zorgt op z’n minst voor unilaterale zenuwsparing, met betere functionele resultaten en minder geassocieerde complicaties dan bij de bilaterale templatedissectie [29‐32]. Een derde (14/43) van de recidieven na RPLND voor stadium IIA/B-seminoma testis in de hier beschreven studies, ontstond binnen het template van de klierdissectie. Een bilaterale templatedissectie reduceerde de recidiefkans binnen deze studies niet [19‐21]. Ook was er geen verhoogde recidiefkans met de robotgeassisteerde techniek ten opzichte van de open techniek [19]. Met een gemiddelde opnameduur na robotgeassisteerde RPLND van slechts één à twee dagen en een vlot postoperatief herstel lijkt de robot-RPLND een acceptabeler alternatief voor radio- of chemotherapie dan de laparotomische RPLND.

De data betreffende de effectiviteit en veiligheid van primaire RPLND bij stadium IIA/B-seminoma testis zijn vooralsnog beperkt. De huidige zes studies zijn verricht in expertisecentra met kleine cohorten en vooralsnog immature follow-up. Het poolen van de data uit deze individuele studies (meta-analyse) zou meer informatie kunnen opleveren. Een multicentrische, gerandomiseerde studie waarbij primaire RPLND wordt vergeleken met standaardzorg (chemo- en/of radiotherapie) lijkt niet haalbaar in de nabije toekomst, gezien de lage incidentie van ziekte.

Chemo- en radiotherapie voor stadium IIA/B-seminoma testis zijn geassocieerd met een verhoogde kans op cardiovasculaire morbiditeit, secundaire maligniteiten en oversterfte op de lange termijn. Een minimaal-invasieve (robotgeassisteerde) retroperitoneale lymfeklierdissectie (RPLND) zou een alternatieve behandeling kunnen zijn bij een selecte groep patiënten. De recidiefkans van 20–30% na RPLND binnen de huidige studies is echter onacceptabel en maakt risicostratificatie noodzakelijk. Bij een hoger recidiefrisico zou een adjuvante chemokuur na RPLND de uitkomsten kunnen verbeteren.