Protonentherapie voor seminoma testis

Seminoma testis is een chemo- en radiotherapiesensitieve kiemceltumor en heeft doorgaans een gunstige prognose. De mediane leeftijd bij diagnose is 35 jaar. 20 jaar na de diagnose is de overleving rond de 90–95 %. De ziektespecifieke overleving is hoger: > 95 % [1]. Ook patiënten met pelviene en/of abdominale lymfekliermetastasen (stadium II) hebben nog steeds een goede prognose met beschreven ziektespecifieke overlevingskansen van 95–100 % [2]. Dit betekent dat bij deze vroege stadia nieuwe behandelmethoden voornamelijk gericht zijn op het reduceren van toxiciteit, eerder dan op verdere verbetering van overleving.

Historisch gezien heeft radiotherapie bij de behandeling van seminomen een ondergeschikte rol gekregen ten opzichte van chemotherapie. Hoewel de resultaten van radiotherapie (bij zorgvuldig geselecteerde patiënten) niet onder lijken te doen voor die van chemotherapie, is radiotherapie wat op de achtergrond geraakt vanwege de aandacht voor tumorinductie. De indicaties voor radiotherapie zijn echter niet gewijzigd ten opzichte van vroeger. Enkel voor stadium I is men de laatste jaren bij voorkeur een afwachtend beleid gaan voeren. De meeste patiënten die momenteel in Nederland met radiotherapie behandeld worden, hebben een stadium IIA- of IIB-seminoom (1 of meer pelviene/retroperitoneale lymfeklieren, alle < 5 cm). Het doelgebied bestaat uit de para-aortale klierketen en de ipsilaterale para-iliacale klierketens (fig. 1). De dosis bedraagt 20–26 Gy op het gehele volume en 30–36 op de pathologisch vergrote klieren, in fracties van 2 Gy. Beschreven toxiciteit/complicaties op lange termijn zijn darmklachten, atherosclerose en hypertensie, achteruitgang van de nierfunctie, diabetes mellitus en een verhoogd risico op secundaire tumoren.

De meeste behandelingen met radiotherapie worden gegeven met elektromagnetische straling. Dit gebeurt in de meeste gevallen door middel van hoog-energetische röntgenstraling (fotonentherapie). De laatste jaren is een bestraling met deeltjes (met name protonen) sterk in opmars. Beide modaliteiten werken door middel van ionisatie van met name watermoleculen. Deze geïoniseerde moleculen zijn zeer reactief en in staat om chemische verbindingen te verbreken en de macromoleculaire structuur te verstoren. Deze beschadiging van het DNA in een cel leidt tot celdood of het onvermogen tot verdere celdeling (senescentie). Op deze manier kan tumorcontrole bereikt worden, maar ook een door behandeling geïnduceerde toxiciteit ontstaan.

Cellen zijn op meerdere manieren in staat om deze DNA-schade te repareren. Doorgaans zijn normale cellen daar beter in dan tumorcellen. Door de behandeling op te knippen in kleinere delen (‘fracties’) wordt dit verschil uitgebuit. Met andere woorden, fractioneren vergroot de therapeutische breedte.

Een bundel röntgenstraling kenmerkt zich door een hoge intrededosis vlak onder de huid met daarna een geleidelijke afname (fig. 2). Om de voorgeschreven dosis in een dieper gelegen doelgebied te krijgen, worden meerdere bundels gebruikt of een boogtechniek toegepast, de zogeheten volumetric modulated arc therapy (VMAT). Door VMAT wordt de dosis als het ware ‘uitgesmeerd’. Door de boogvorm krijgen de omringende organen een zo laag mogelijke dosis, maar het tumorgebied door de overlap juist de optimale dosis. Deze dosisverdeling is goed te zien in fig. 3a. Verbeteringen van bestralingstoestellen en planningssoftware leiden tot steeds betere bestralingsplannen en dosisverdelingen, maar de eigenschappen van een röntgenbundel blijven een beperking. Tijdens het optimalisatieproces moeten hierin keuzes gemaakt worden.

Een proton is een deeltje is met een massa en een lading (in tegenstelling tot een foton). Het kenmerk van een proton is, dat het tijdens het reizen door materie geleidelijk energie verliest. Naarmate er meer energie verloren gaat, neemt de snelheid af. Het bijzondere van een proton is, dat wanneer de snelheid laag genoeg is, vrijwel alle resterende energie in een zeer kort traject wordt afgegeven. Dit punt wordt de Bragg-piek genoemd (fig. 3b). De diepte waarop dit gebeurt, is afhankelijk van de beginsnelheid van het deeltje en de dichtheden die zich in het bundelpad bevinden. Achter de Bragg-piek wordt vrijwel geen bestralingsdosis meer afgegeven.

Deze specifieke eigenschap van protonentherapie kan gebruikt worden om de bestralingsdosis op bepaalde risico-organen te verminderen. Zo kan bij de bestraling van een seminoompatiënt de stralingsdosis op maag, pancreas, nieren en blaas worden verlaagd. Hierdoor zal het risico op inductie van secundaire tumoren afnemen. Daarnaast is er een grote dosisreductie op de darmen. Afhankelijk van het orgaan en de anatomie van de patiënt kunnen dosisreducties tussen de 30 en 90 % behaald worden [3‐5].

Wanneer de reparatiemechanismen van gezonde cellen na DNA-schade toch tekortschieten, kunnen mutaties optreden, die in sommige gevallen leiden tot tumorinductie. De kans dat dit gebeurt, is afhankelijk van de dosis, het bestraalde volume en het type weefsel. Klierweefsel is hier bijvoorbeeld veel gevoeliger voor dan spierweefsel.

Na radiotherapie worden SIR’s voor een tweede maligniteit beschreven van 1,6–1,9 [6, 7]. Overigens zijn de laatste jaren na chemotherapie vergelijkbare getallen gepubliceerd [6, 7]. De toename in secundaire tumoren is orgaanafhankelijk. Voor pancreascarcinoom bijvoorbeeld worden SIR’s van 3,1 tot zelfs 5,7 gerapporteerd [6‐8]. De cumulatieve incidentie van een tweede solide maligniteit voor patiënten die zijn behandeld vanwege seminoma testis was in een grote Nederlandse cohortstudie 12,6 % na 25 jaar [1]. Na radiotherapie worden voor pancreas-, maag-, blaas-, en niertumoren het meest consequent een verhoogd risico beschreven [6‐11]. Daarbij wordt gezien dat de leeftijd ten tijde van de behandeling uitmaakt: hoe jonger, hoe hoger het risico. Bij de interpretatie van de SIR’s is enige voorzichtigheid geboden, omdat de data afkomstig zijn van studies bij patiënten die veelal meer dan 50 jaar geleden behandeld zijn, met uitgebreidere doelgebieden (bijvoorbeeld supradiafragmaal) en met hogere doseringen dan nu gebruikelijk is met moderne radiotherapietechnieken.

Voor tumorinductie als gevolg van radiotherapie wordt over het algemeen aangenomen dat er: 1) geen drempeldosis is, en 2) sprake is van een lineair verband tussen het risico op solide tumoren en de gegeven dosis. Dit betekent dat elke verlaging van de orgaandosis bijdraagt aan een verlaging van het risico op het ontwikkelen van een secundaire maligniteit.

Moderne radiotherapie maakt gebruik van planningstechnieken waarmee de dosis op risico-organen zo laag mogelijk gemaakt wordt. Er blijft echter steeds een keuze waar de dosis dan wél mag komen. Dit speelt met name bij fotonentherapie een rol vanwege de in de regel wat minder gunstige bundeleigenschappen. In het voorbeeld in fig. 3a is uit de dosislijnen af te leiden dat een verlaging van de nierdosis gepaard is gegaan met een hogere dosis in de rest van het abdomen.

De gunstige eigenschappen van protonentherapie op het vlak van dosisafgifte in het weefsel zorgen voor een dosisreductie op gezonde organen en dus theoretisch ook tot een reductie van secundaire tumoren. Om die reden is binnen de beroepsgroep (NVRO) de consensus bereikt dat, gezien de jonge leeftijd en excellente prognose van deze patiënten, protonentherapie de voorkeur verdient boven fotontherapie. Momenteel ligt deze behandeling ter beoordeling bij het Zorginstituut Nederland. Protontherapie voor seminoma testis is al wel mogelijk in de drie Nederlandse protonencentra (Groningen, Maastricht en Delft).

De eerste patiënten zijn in maart 2022 behandeld; op het moment van schrijven zijn zo’n 35 behandelingen verricht in Nederland. Alle patiënten worden vervolgd in het kader van toxiciteitsregistratie. Er worden onder meer data verzameld over klachten, kwaliteit van leven en comorbiditeit (inclusief nieuwe tumoren).

Patiënten kunnen (na bespreking in een multidisciplinair overleg) naar een protonencentrum worden verwezen via een radiotherapeut. De oncologische follow-up wordt vaak (afhankelijk van de reisafstand) in het verwijzend ziekenhuis gedaan.

Protonentherapie is een aantrekkelijke techniek om dosisreductie te verkrijgen op gezonde organen bij patiënten met stadium IIA/B-seminoma testis. De verwachting is dat dosisreductie voornamelijk zal leiden tot een reductie van het risico op late toxiciteit. Hierbij wordt de vermindering van de kans op secundaire tumoren het meest relevant geacht. Alle patiënten worden prospectief vervolgd, waardoor de behandeling landelijk geëvalueerd kan worden. Protonentherapie voor seminoma testis wordt aangeboden in alle drie de protonencentra in Nederland.