Langetermijneffecten van de behandeling van patiënten met testiskanker: implicaties voor nazorg en follow-up

De overleving van patiënten met testiskanker is uitstekend, de vijfjaarsoverleving ligt boven de 90% [1]. De verbeterde prognose is voornamelijk te danken aan de effectiviteit van op cisplatine gebaseerde chemotherapie bij de behandeling van gevorderde ziekte, de timing van chirurgie voor het verwijderen van restziekte en effectieve salvagestrategieën [2].

Testiskanker treft vooral jonge mannen tussen 18 en 40 jaar op een belangrijk en actief het moment in hun leven tijdens een vervolgopleiding, het begin van de carrière, het starten van een relatie of bij de wens tot het stichten van een gezin. De laatste jaren is er steeds meer aandacht gekomen voor de langetermijneffecten van kankerbehandeling, hetgeen heeft geleid tot pogingen om de met de behandeling samenhangende toxiciteit te verminderen [3]. Ondanks deze pogingen is behandelingsgerelateerde toxiciteit een belangrijk probleem geworden voor deze in aantal steeds toenemende jonge genezen patiënten. Gezien het feit dat de meeste studies naar late effecten van kankerbehandeling retrospectief van aard zijn, is het belangrijk om ons te realiseren dat de huidige kennis betrekking heeft op complicaties van behandelingen die enkele jaren tot decennia geleden zijn toegediend [4].

Een langdurig overlever wordt gedefinieerd als een persoon die vijf jaar of langer na de primaire kankerbehandeling ziektevrij is [4]. Sommige bijwerkingen van de behandeling van kanker ontwikkelen zich tijdens de behandeling en kunnen tijdens de follow-up blijven bestaan, zoals perifere neuropathie. Deze bijwerkingen worden langetermijneffecten genoemd, terwijl late effecten zich pas maanden tot jaren na voltooiing van de behandeling manifesteren [4]. Secundaire tumoren en hart- en vaatziekten zijn voorbeelden van late effecten. Dit zijn de ernstigste en mogelijk levensbedreigende gevolgen van de behandeling van kanker.

Afgezien van de uitgebreidheid van de behandeling is het momenteel niet goed mogelijk patiënten te identificeren met een hoog risico op bepaalde somatische langetermijn- en late effecten van de testiskankerbehandeling. In een overzichtsartikel over overlevers van testiskanker worden specifieke toekomstige onderzoeksrichtingen aanbevolen om de onderliggende mechanismen van de langetermijn- en late effecten op te helderen [5].

In dit artikel vatten wij de huidige kennis samen over verschillende somatische en psychosociale langetermijn- en late effecten na testiskankerbehandeling. Wij formuleren aanbevelingen voor follow-up en nazorg die na het voltooien van de behandeling moeten beginnen en bij afsluiten van follow-up in het oncologisch centrum en/of de huisartsenpraktijk moeten worden voortgezet.

De ontwikkeling van een tweede primaire maligniteit is een van de ernstigste late effecten van de behandeling voor testiskanker. 1–5% ontwikkelt een contralaterale testistumor [6], hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van gemeenschappelijke etiologische factoren. Een contralaterale testistumor wordt niet beschouwd als een laat effect van de behandeling.

In een serie van 40.576 testiskanker-overlevers was de waargenomen observed/expected (O/E) ratio voor het ontwikkelen van een tweede solide maligniteit na behandeling voor testiskanker 1,6 (95%-BI 1,5–1,6) na 10 jaar [7], wat overeenkomt met de resultaten van andere grote op de bevolking gebaseerde studies (tab. 1; [8, 9]). De cumulatieve 25-jaarsincidentie van solide tweede tumoren ligt in deze groep rond de 10,3% (95%-BI 9,0–11,6) [10]. Solide tweede primaire maligniteiten worden meestal gediagnosticeerd na een latentie van ten minste 10 jaar en kunnen veroorzaakt worden door zowel radiotherapie als chemotherapie (tab. 1; [7‐10]).

De meeste door bestraling veroorzaakte maligniteiten bevinden zich binnen of dichtbij de aanvankelijke bestralingsvelden van de buik (blaas-, maag-, pancreas- en darmkanker). De verhoogde risico’s voor solide tumoren na cytotoxische behandeling (tab. 1) zijn voor een groot deel gebaseerd op ‘klassieke’ cytotoxische behandeling met grotere bestralingsvelden en hogere bestralings- en chemotherapiedoses dan de meer recente doses. Het is nog niet duidelijk of deze moderne aangepaste behandelingen leiden tot een lager risico op het ontwikkelen van tweede primaire tumoren. Wel lijkt er geen veilige dosis te bestaan: de relatie tussen zowel de dosering cisplatine als de bestralingsbelasting en het ontwikkelen van een tweede solide maligniteit is een continuüm [10].

Pulmonale toxiciteit werd al in de jaren zeventig van de vorige eeuw geïdentificeerd als de belangrijkste dosisbeperkende bijwerking van bleomycine-behandeling. Bleomycine kan pneumonitis veroorzaken, die soms tijdens of kort na de toediening van bleomycine overgaat in longfibrose. Fatale bleomycinetoxiciteit komt voor bij circa 1% van de met bleomycine behandelde patiënten [23]. Het hebben van een verminderde nierfunctie, leeftijd boven de 40 jaar en cumulatieve bleomycinedosis > 270 USP zijn geassocieerd met een verhoogd risico op door bleomycine geïnduceerde pneumonitis [23].

In eerdere studies waarin de longfunctie na behandeling voor testiskanker werd geëvalueerd, werd geconcludeerd dat mogelijke verminderingen van de longfunctie tijdens of kort na de behandeling tijdens de langere follow-up weer herstelden [24].

Nefrotoxiciteit is een bekend acuut en langetermijneffect van zowel radio- als chemotherapie voor testiskanker. Een significante stijging van serumcreatinine en een daling van serummagnesium ten opzichte van de uitgangswaarden zijn vaak aantoonbaar na vier cycli van standaardtherapie met cisplatine. Magnesiumverlies kan leiden tot hypomagnesiëmie, hypokaliëmie en hypocalciëmie. Minder vaak kan cisplatine ook leiden tot natriumverlies en proteïnurie, vooral na hoge cumulatieve cisplatinedoses. De ernst van de nierschade tijdens de behandeling met cisplatine kan worden beperkt door hyperhydratie tijdens de behandeling, maar kan niet volledig worden voorkomen [25]. Reeds bestaande intrinsieke nierziekten versterken de nefrotoxiciteit van cisplatine, evenals de gelijktijdige toediening van andere nefrotoxische geneesmiddelen.

De acute nefrotoxische effecten van cisplatine kunnen gedeeltelijk, maar niet volledig, omkeerbaar zijn. Onderzoek naar de nierfunctie op lange termijn toont aan dat er jaren na beëindiging van de behandeling nog steeds veranderingen zijn ten opzichte van de uitgangswaarden, met weinig aanwijzingen voor verbetering in de tijd [26]. De toegenomen prevalentie van verlies van albumine in de urine (microalbuminurie) bij toenemende follow-upduur kan worden beschouwd als een teken van vasculaire schade in de nier [20]. De klinische implicaties van deze veranderingen zijn onduidelijk, maar zij kunnen mogelijk bijdragen tot een gerapporteerde toename van cardiovasculaire toxiciteit [15‐17].

De cognitieve functie na testiskanker is onderzocht in enkele studies 1–11 jaar na behandeling [28, 29]. Deze studies geven een heterogeen beeld. Verschillende longitudinale studies laten een initiële afname van cognitieve functie na testiskankerbehandeling zien, met herstel naar de baseline-cognitieve functie na een jaar. Andere studies met een mediane follow-up van 10–14 jaar zien een afgenomen cognitieve functie bij patiënten die zijn behandeld met chemotherapie. Hoewel sommige studies melden dat cognitieve klachten (zelfgerapporteerd) vrij algemeen zijn, ongeacht de kankerbehandeling of het toenemen van de klachten na chemotherapie (≤ 4 cycli) [29]. Een recente studie laat zien dat op de lange termijn mannen na testiskanker slechter scoren op cognitieve testen in vergelijking met controles [30]. Wellicht ontstaat na een initiële tijdelijke afname opnieuw verslechtering van cognitieve functie gedurende de daarop volgende decennia. Cognitieve klachten zijn eerder in verband gebracht met emotioneel leed en vermoeidheid.

Met chemotherapie behandelde testiskankerpatiënten hebben subnormale testosteronspiegels in vergelijking tot gezonde controles [19]. Na meer dan vier kuren cisplatine chemotherapie of een combinatie van chemo- en radiotherapie zijn de testosteronwaarden ook lager dan bij mannen die alleen zijn behandeld met een orchidectomie [31]. Subklinische Leydig-celdisfunctie met verhoogd luteïniserend hormoon (LH) is in verscheidene studies gevonden [19, 31].

In follow-upstudies op lange termijn waarin vergelijkbare referentieniveaus voor testosteron werden toegepast (< 10 nmol/l), was bij in totaal 12–16% van de deelnemers sprake van subnormale testosteronwaarden of androgeenvervangende therapie [31].

Lage testosteronspiegels zijn significant geassocieerd met een verhoogde prevalentie van het metabool syndroom [32] en een verhoogd risico op sterfte aan HVZ. Subklinisch hypogonadisme zou ook het risico van osteoporose kunnen verhogen, hoewel de gegevens hierover niet eenduidig zijn.

De relatief hoge frequentie van Leydig-celdisfunctie impliceert dat de hormonale status na testiskanker regelmatig moet worden beoordeeld. Er is momenteel echter geen bewijs voor testosteronvervangende therapie ter voorkoming van late effecten zoals HVZ, en beslissingen over behandeling moeten worden gebaseerd op klinische symptomen [33]. Wellicht dient gestart te worden met een proefbehandeling om te kijken of beschreven symptomen daadwerkelijk verbeteren, alvorens patiënten een lange periode testosteronsuppletie gaan gebruiken.

Bij langdurige follow-up van cohorten mannen die na testiskanker een kind willen verwekken, variëren de totale percentages van conceptie en vaderschap na de behandeling van 49–82% [31]. Sommige onderzoekers melden een verband tussen de kans op vaderschap en de cumulatieve dosis chemotherapie [34], maar behoud van antegrade ejaculatie na RPLND is de meest kritische factor voor conceptie zonder gebruik van gecryopreserveerd sperma [34]. Na zenuwsparende postchemotherapie RPLND is bij 71–89% sprake van antegrade ejaculatie, terwijl dit bij 25% van de mannen het geval is na volledig bilaterale postchemotherapie RPLND [35].

Lampe et al. definieerden prognostische groepen voor spermatogeen herstel op basis van herhaalde sperma-analyses voor en na de chemotherapie bij 178 mannen [36]. In totaal was circa 4 jaar na chemotherapie bij 80% van de mannen de spermatogenese in enige mate hersteld indien zij niet azoöspermisch (< 1 mill/ml) waren voorafgaand aan de behandeling [36].

Informatie over de vruchtbaarheid na meer recent ingevoerde chemotherapieregimes is schaars. Testiskankerpatiënten moeten erover worden geïnformeerd dat het herstel van door chemotherapie geïnduceerde azoöspermie enkele jaren kan duren. Bovendien moet vóór de orchidectomie cryopreservatie worden aangeboden.

In dit overzicht hebben wij de huidige stand van zaken weergegeven met betrekking tot de verschillende somatische en psychosociale effecten na behandeling voor testiskanker. De huidige kennis van bijwerkingen is gebaseerd op therapie die jaren tot decennia geleden is toegediend. Hoewel chemotherapie op basis van cisplatine nog steeds de hoeksteen is bij de behandeling van testiskanker, beschikken we nog niet over langetermijngegevens over de gevolgen van één kuur BEP of carboplatine in de adjuvante setting, of van andere cytostatica, zoals paclitaxel. Er is dus behoefte aan voortdurend onderzoek om de langetermijn- en late effecten van de huidige behandelingsstrategieën op te helderen en de langetermijnmorbiditeit na testiskankerbehandeling te minimaliseren. Om dit doel te bereiken, is meer kennis nodig van de pathofysiologie achter de complicaties op lange termijn, vaststellen welke risicofactoren er zijn voor het ontstaan van morbiditeit op lange termijn en identificatie van voorspellende factoren ten aanzien van bijwerkingen [5].

Tijdens de follow-up van testiskankerpatiënten verschuift de aandacht geleidelijk van het opsporen van tumorrecidieven naar het opsporen van late effecten van de behandeling en het bevorderen van de algemene gezondheid. De groeiende populatie testiskanker-overlevers, vraagt om nieuwe manieren om de zorg na kanker te organiseren. Samenwerking tussen oncologen en huisartsen kan de vroegtijdige recidiefdetectie en het management van cardiovasculaire risicofactoren verbeteren en leiden tot aanvullende psychosociale ondersteuning dichtbij de woonplaats van de patiënt. De hoge prevalentie van risicofactoren voor HVZ en het metabool syndroom bij overlevers van testiskanker maakt samenwerking tussen eerstelijnszorg en oncologie bijzonder belangrijk. Als de huisarts meer betrokken is bij de initiële follow-up na afronding van de behandeling, is de zorg op lange termijn na afronding van de follow-up beter gewaarborgd. Omdat de meeste voor testiskanker behandelde patiënten geen recidief ontwikkelen, worden zij na vijf tot tien jaar uit de oncologische follow-up ontslagen. Vooral deze patiëntengroep blijft echter gedurende enkele tientallen jaren na de behandeling een verhoogd risico lopen op cardiovasculaire morbiditeit.

Een goede strategie voor blijvende aandacht hiervoor is om de testiskankerpatiënt na afloop van de behandeling een informatieve samenvatting van de behandeling te geven met relevante gegevens voor nazorg- en follow-up, het Survivorcareplan. De focus van het nazorgplan verschuift naarmate de follow-up langer duurt, van vroegtijdige opsporing van een recidief tot gezondheidsbevorderende maatregelen. Het bevat een onderdeel leefstijlverbetering en een onderdeel cardiovasculair risicomanagement. Een Survivorcareplan kan worden uitgevoerd als aanvulling op de oncologische routinematige follow-up of wanneer die follow-up bij de oncoloog wordt beëindigd en door een andere zorgverlener zoals de huisarts wordt overgenomen. Hiermee krijgt de (relatief jonge) patiënt de regie in handen en heeft hij overzicht over de geplande nazorg en de aandachtspunten hierin.

Hoewel adviezen rond het regelmatig controleren op risicofactoren ten aanzien van hart- en vaatziekten en de behandeling hiervan zijn opgenomen in de belangrijkste Europese richtlijnen voor de behandeling van testiskanker (ESMO, EAU), blijkt de praktijk weerbarstig en zijn de adviezen geen garantie voor goede en adequate behandeling van cardiovasculaire risicofactoren. In het UMCG is met een shared-caremodel de follow-up en nazorg onderzocht bij patiënten met testiskanker in de Noordelijke regio van Nederland, die waren behandeld met chemotherapie [40]. Dit is gedaan in samenwerking met 162 huisartsen op basis van een individueel opgesteld nazorgplan (fig. 1). Met behulp van dit nazorgplan, dat was voorzien van duidelijke instructies voor patiënt en betrokken zorgverleners (oncoloog en huisarts) kon deze shared care goed en veilig worden geleverd. Hierbij richtte de huisarts in eerste lijn zich met name op het cardiovasculaire risicomanagement (CVRM), leefstijlverbetering en eventuele psychosociale ondersteuning. Er werden geen recidieven gemist. De zorg leidde tot tevredenheid bij zowel de huisarts als de deelnemende patiënten. Een eerste eenvoudige stap is de huisarts te verzoeken om de patiënt op te nemen in het CVRM-protocol van de huisartsenpraktijk. Hierdoor worden modificeerbare risicofactoren, zoals hypertensie, dyslipidemie of (pre)diabetes tijdig opgespoord en behandeld middels leefstijladviezen dan wel medicatie. Het effect hiervan op het daadwerkelijk voorkomen van HVZ na testiskankerbehandeling moet verder onderzocht worden [40].

Concluderend kan gesteld worden dat de succesvolle behandeling voor testiskanker negatief kan worden beïnvloed door het optreden van langetermijn- en late effecten van de behandeling. Kennis van bijwerkingen is cruciaal voor alle artsen die betrokken zijn bij de behandeling en follow-up van deze patiënten. Hierbij is aandacht nodig voor preventie en is het essentieel om de nadruk te leggen op een gezonde leefstijl, het tijdig identificeren van late effecten en het organiseren van goede nazorg voor deze groep jonge mannen in de bloei van hun leven.