De behandeling bij gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom (mHSPC) is volop in ontwikkeling. Hoewel androgeendeprivatietherapie (ADT) nog altijd de hoeksteen vormt van de behandeling van mHSPC, is de laatste jaren gebleken dat intensivering van de behandeling met chemotherapie of remmers van de androgeenreceptor-pathway significante verlenging van overleving geeft, met een acceptabele toxiciteit. Daarnaast wordt in studieverband de uitkomst onderzocht van veelbelovende aanvullende therapieën, zoals remmers van poly(-adenosinedifosfaat-ribose) polymerase (PARP) bij mHSPC-patiënten met een DNA-reparatiedeficiëntie (DRD). Dit artikel geeft de stand van zaken in diagnostiek en behandeling van mHSPC in de dagelijkse urologische praktijk en een overzicht van de belangrijkste ontwikkelingen. Daarnaast wordt aandacht besteed aan de cruciale rol van de uroloog bij de multidisciplinaire behandeling van mHSPC en de groeiende mogelijkheden voor gepersonaliseerde zorg.
Introductie
In 2022 werden in Nederland bijna 15.000 mannen gediagnosticeerd met prostaatcarcinoom (PCa) en was de tienjaarsprevalentie ruim 92.000, tweeënhalf keer meer dan in 2002 [1]. Omdat PCa vooral bij oudere mannen wordt vastgesteld zal de incidentie door vergrijzing de komende twintig jaar met 32 % stijgen [2]. Hoewel de inzet van de Prostaatkankerstichting en de European Association of Urology (EAU) heeft geleid tot meer bewustwording van PCa en het belang van vroege detectie, worden bij 15 % van de mannen bij primaire diagnose metastasen aangetroffen [1]. Waar deze patiënten jarenlang een sombere prognose hadden, is de overlevingswinst door ADT-combinatietherapieën sterk verbeterd [3]. Volgens de meest recente analyses was de vijfjaarsoverleving bij patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom 53 % en de tienjaarsoverleving 31 % (diagnose 2010–2016 in Nederland) [1]. Patiënten met metachrone metastasen kennen een gunstiger ziektebeloop en overleving dan patiënten met synchrone metastasen. Behandeladviezen bij de novo mHSPC (synchroon) kunnen dan ook niet zonder meer geëxtrapoleerd worden naar metachrone ziekte.
Androgeenreceptor
Vrijwel alle prostaatcarcinomen zijn afhankelijk van de activatie van de androgeenreceptor (AR) door androgenen, met name testosteron en zijn derivaat dihydroxytestosteron [4]. Daarom richten de behandelingen voor mHSPC zich op de reductie van androgeenspiegels door chemische castratie door middel van ADT en/of blokkade van de AR-afhankelijke signaaltransductie, of door chirurgische castratie [4, 5]. Van de vier in Nederland beschikbare AR-signaaltransductieremmers (ARSI’s) werd bicalutamide als eerste geregistreerd (niet als monotherapie, maar als onderdeel van totale androgeenblokkade in combinatie met ADT). Het klinisch effect viel tegen. Dit werd overtroffen door de tweedegeneratie ARSI’s: abirateron, enzalutamide en apalutamide [3, 6, 7]. Uit verschillende studies bleek dat vergeleken met ADT-monotherapie combinatiebehandeling met ADT plus abirateron, enzalutamide of apalutamide samenhing met een significant betere algehele overleving (OS) [8‐12].
Ondanks de effectiviteit van deze therapieën worden prostaatcarcinomen na verloop van tijd castratieresistent. De resistentiemechanismen zijn divers, maar bestaan voor een belangrijk deel uit de verwerving van afwijkingen in expressie van het AR-gen en intratumorale androgeenproductie [13]. Ook bij castratieresistente prostaatcarcinomen (CRPC’s) blijft remming van de AR-pathway een prominente behandeloptie.
Behandelopties bij mHSPC
De afgelopen jaren zijn er verschillende systemische combinatietherapieën geïntroduceerd en is er een overlevingsvoordeel behaald door toevoeging van docetaxel of ARSI’s aan ADT (zie tab. 1).
Tabel 1
Gerandomiseerde fase III-studies naar ADT-combinatietherapieën bij patiënten met mHSPC
ADT androgeen deprivatietherapie, AE’s bijwerkingen, BI betrouwbaarheidsinterval, HR hazardratio, mHSPC gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom, mnd maand, n aantal, NP niet gepubliceerd, NR niet bereikt, NSAA niet-steroïde anti-androgeen, ref. referentie, PFS progressievrije overleving, SOC standard of care, vs. versus
aMediane OS in de experimentele arm versus de controle-arm (HR; 95 %-BI; p-waarde)
bMediane biochemische, symptomatische of radiologische PFS in de experimentele arm versus de controle-arm (HR; 95 %-BI; p-waarde)
cPercentage AE’s van graad 3–4 in de experimentele arm versus de controle-arm
dSubgroepanalyse
eBij patiënten met wel (52 %) of niet gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom
fPatiënten die geen docetaxel kregen worden hier buiten beschouwing gelaten
g95,1 %-BI
h99,9 %-BI
iGraad ≥ 3 AE’s
Docetaxel
Docetaxel is een cytotoxisch taxaan dat de aanmaak en stabiliteit van microtubuli bevordert en daarmee de celdeling remt. Sinds 2015 bleek uit de GETUG-AFU15-, STAMPEDE- en CHAARTED-studies dat toevoeging van docetaxel zonder prednison aan ADT de mediane OS verbeterde van 43–49 maanden naar 58–62 maanden (tab. 1; [14‐18]). Meta-analyse van deze studies liet zien dat toevoeging van docetaxel aan ADT samenhing met een significant betere OS in de gehele populatie [19]. Subgroepanalyses van de CHAARTED-studie toonden aan dat docetaxel samenhing met een significant OS-voordeel bij alleen hoogvolume gemetastaseerde ziekte, maar niet bij laagvolume [15, 18]. Hoogvolumeziekte werd gedefinieerd als vier of meer botmetastasen, waarvan ten minste één buiten het axiale skelet, en/of viscerale metastasen. Ook uit de GETUG-AFU 15-studie bleek dat toevoeging van docetaxel aan ADT (met of zonder niet-steroïde androgeenremmer) samenhing met een betere OS bij hoogvolume gemetastaseerde ziekte, maar niet bij laagvolume [14, 16]. De STAMPEDE-studie liet een OS-voordeel zien van 22 maanden voor docetaxel plus ADT ten opzichte van ADT-monotherapie, zonder onderscheid te maken tussen hoog of laagvolume gemetastaseerde ziekte [17].
Alle drie studies toonden aan dat toevoeging van docetaxel aan ADT samenhing met een hanteerbare toename in toxiciteit (tab. 1; [14‐18]). Van docetaxel plus ADT zijn de meest voorkomende graad 3–5-bijwerkingen (febriele) neutropenie en in mindere mate gastro-intestinale toxiciteit en vermoeidheid.
ARSI’s
Abirateron
Abirateronacetaat is een remmer van het CYP17-enzym, dat een belangrijke rol speelt bij de synthese van androgenen in de testes, bijnieren en prostaattumorweefsel [20]. Abirateron verlaagt testosteron en andere androgenen in het serum tot niveaus lager dan die worden bereikt bij het gebruik van LHRH-analogen alleen of door middel van orchidectomie. Remming van CYP17 leidt ook tot een verhoogde productie van mineralocorticoïde door de bijnieren. Door remming van CYP17 veroorzaakt abirateron een overmaat aan mineralocorticoïden, met als (mogelijk) gevolg hypokaliëmie, natrium- en vochtretentie, hypertensie en hartfalen. Corticosteroïden worden gezamenlijk voorgeschreven voor het verminderen van de bijwerkingen veroorzaakt door mineralocorticoïde-excess, door remming van ACTH. Bij een lagere dosering corticosteroïden (1 dd 5 mg, zoals in de HSPC-indicatie) is extra waakzaamheid geboden op de aanwezigheid van symptomen die samenhangen met deze mineralocorticoïde-excess. Abirateron remt naast CYP17 ook de leverenzymen CYP2D6 en CYP2C8, waardoor abirateron ook leverfunctiestoornissen kan geven. Voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 11–15) geldt dan ook een contra-indicatie.
Nadat al eerder in de mCRPC-fase was gezien dat abirateron-acetaat met prednisolon (AAP) voor overlevingswinst zorgde, werd in de STAMPEDE-studie de uitkomst onderzocht van ADT plus AAP versus ADT-monotherapie bij mannen met HSPC. In de totale populatie hing behandeling met AAP en ADT samen met een driejaars OS van 83 % vergeleken met 76 % met ADT-monotherapie (HR 0,63; 95 %-BI 0,52–0,76; p < 0,001) [8]. Daarnaast bleek uit een subgroepanalyse dat de toevoeging van AAP aan ADT bij zowel patiënten mét als patiënten zonder metastasen samenhing met een betere OS (HR respectievelijk 0,61 en 0,75; tab. 1). Graad 3–5-bijwerkingen kwamen voor bij 47 % van de patiënten in de combinatie-arm versus 33 % in de controle-arm. Van AAP plus ADT waren de meest voorkomende bijwerkingen van graad 3–5 endocriene (14 %), cardiovasculaire (10 %), musculoskeletale en leveraandoeningen (beide 7 %).
In de gerandomiseerde fase III-LATITUDE-studie werden bij patiënten met mHSPC de werkzaamheid en veiligheid van eerstelijnsbehandeling met AAP en ADT versus placebo en ADT onderzocht. Uit de resultaten bleek dat de toevoeging van AAP aan ADT samenhing met een verbetering in mediane OS van 16,8 maanden (tab. 1; [9]). Ook waren radiologische progressievrije overleving (PFS) en andere secundaire eindpunten beter in de abirateron-arm dan in de controle-arm [9, 21]. Er werden meer bijwerkingen geconstateerd in de abirateron-arm (63 % versus 48 % in de placebo-arm), maar het aantal ernstige bijwerkingen (SAE’s) was vergelijkbaar [21].
Meta-analyse van LATITUDE en STAMPEDE liet zien dat de combinatiebehandeling met AAP en ADT vergeleken met ADT-monotherapie samenhing met een significant betere OS en PFS [22].
Een direct vergelijkende studie tussen upfront abirateron en docetaxel ontbreekt. Vergelijking op basis van STAMPEDE-resultaten toonde geen significant verschil in OS [23]. De commissie BOM rapporteerde in 2018 dat de OS met abirateron weliswaar vergelijkbaar is met die met docetaxel (in een identieke populatie), maar dat docetaxel (op dat moment) een kortere behandelduur en lagere kosten kende [24].
Ondertussen is hier in maart 2023 een update op gekomen, waarbij de behandeling met AAP op basis van de PEACE-1-studie (zie ook tripletherapie) bij patiënten met een primair synchroon mHSPC ook significant beter is voor eindpunten OS én rPFS.
Het gebruik van abirateron was dus gemoeid met hoge kosten, maar het patent verliep in september 2022 en abirateron is nu beschikbaar tegen een fors lagere prijs.
Enzalutamide
Enzalutamide is een ARSI met hoge affiniteit voor de AR en is hierdoor een krachtige remmer van androgeenreceptorsignalering die een aantal stappen in de androgeenreceptorsignalering blokkeert [25]. Enzalutamide remt competitief de binding van androgenen aan androgeenreceptoren, remt de nucleaire translocatie van geactiveerde receptoren en remt de verbinding van de geactiveerde androgeenreceptor met DNA. Enzalutamide heeft interacties met diverse soorten medicatie. Onder andere bij sterke CYP2C8-remmers (zoals gemfibrozil) kan de blootstelling aan enzalutamide sterk toenemen. Er moet echter ook rekening worden gehouden met verlaging van plasmaspiegels van geneesmiddelen: onder andere ciclosporine, dexamethason, sommige statinen, fentanyl, carbamazepine, fenytoïne, midazolam, zolpidem, sommige NSAID’s, rivaroxaban en apixaban, verapamil, perindopril en ramipril, vitamine K-antagonisten, clopidogrel en omeprazol.
Werkzaamheid en veiligheid van enzalutamide in de mHSPC werden onderzocht in de fase III-ENZAMET- en -ARCHES-studies. In ENZAMET evalueerden de onderzoekers de uitkomst van ADT in combinatie met enzalutamide, dan wel een niet-steroïde androgeenremmer (NSAA) bij patiënten met mHSPC die al dan niet eerder behandeld waren met anti-androgeentherapie, waaronder ook de combinatie van ADT plus upfront docetaxel. In ENZAMET hing enzalutamide plus ADT versus NSAA plus ADT samen met een significant betere werkzaamheid (tab. 1; [10, 26]). De driejaarsoverleving was 80 % in de enzalutamide-arm versus 72 % in de controle-arm [10]. Geüpdatete resultaten bevestigden het OS-voordeel van enzalutamide plus ADT [26]. De vijfjaars-OS was 67 % met enzalutamide plus ADT en 57 % met een NSAA plus ADT (HR 0,70; 95 %-BI 0,58–0,84). Wel bleek dit OS-voordeel beperkt bij degenen die met docetaxel werden behandeld en bij hoogvolumeziekte. Graad 3–4-bijwerkingen kwamen voor bij 56 % van de patiënten in de enzalutamide-arm versus 42 % in de controle-arm. Voor SAE’s was dit respectievelijk 42 % en 34 % [10]. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3–5 van enzalutamide plus ADT waren hypertensie (8 %), febriele neutropenie (7 %), neutropenie en vermoeidheid (beide 6 %).
De ARCHES-studie liet zien dat ADT plus enzalutamide versus ADT plus placebo een significant betere OS gaf (tab. 1; [11]). Ondanks cross-over van 180 (31,3 %) progressievrije patiënten van de placebo-arm naar de enzalutamide-arm was de vierjaars-OS 71 % met enzalutamide plus ADT versus 57 % met placebo plus ADT. Ook verbeterde de radiologische PFS bij laagvolumeziekte en bij patiënten die eerder behandeld werden met docetaxel [11, 27]. Bijwerkingen van graad ≥ 3 werden gemeld bij 24 % in de enzalutamide-arm versus 26 % in de placebo-arm. Hierbij waren hypertensie (3,3 %) en asthenie (1,0 %) de bijwerkingen van graad ≥ 3 met de hoogste incidentie. Wegens bijwerkingen werd de behandeling gestopt bij respectievelijk 7 % en 5 %.
Apalutamide
In de gerandomiseerde fase III-TITAN-studie onderzocht men de uitkomst van ADT plus apalutamide dan wel placebo bij patiënten met mHSPC, inclusief laagvolumeziekte en eerdere behandeling met docetaxel. Uit de resultaten bleek dat toevoeging van apalutamide aan ADT een significant betere OS en PFS gaf (tab. 1; [12, 28]). Ondanks cross-over van 208 (39,53 %) progressievrije patiënten van de placebo-arm naar de apalutamide-arm was de vierjaars-OS 65,1 % in de apalutamide-arm en 51,8 % in de placebo-arm.
Tijdens beide behandelingen bleef de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) gehandhaafd [12, 29]. Uit een post-hocanalyse van TITAN bleek dat snelle en diepe daling van de PSA-waarde tijdens behandeling met apalutamide samenhing met een langere tijd tot HRQoL-verslechtering [30]. De frequentie van graad 3–4-bijwerkingen was 42 % in de apalutamide-arm versus 41 % in de placebo-arm [28]. Vooral huiduitslag kwam vaker voor met apalutamide plus ADT dan met placebo plus ADT (27,1 % versus 8,5 %). De behandeling werd wegens bijwerkingen gestopt bij respectievelijk 8 % en 5 %. Verder induceert apalutamide het leverenzym CYP3A4, wat een interactie kan geven met coumarinederivaten, midazolam en omeprazol. Er zijn geen noemenswaardige contra-indicaties voor behandeling met apalutamide.
Bij inname hoeft geen rekening te worden gehouden met de maaltijd. Apalutamide wordt ontraden bij epileptische insulten en bij leverfalen.
Darolutamide
Naast de genoemde ARSI’s laat darolutamide in klinisch onderzoek veelbelovende resultaten zien. Zo bleek uit de gerandomiseerde fase III-ARASENS-studie dat de toevoeging van darolutamide aan ADT en docetaxel samenhing met een significant betere OS, zonder duidelijke toename in toxiciteit (tab. 1; [31]). De mediane OS werd niet bereikt in de darolutamide-arm en was 48,9 maanden in de placeboarm (HR 0,68; 95 %-BI 0,57–0,80; p < 0,001). Darolutamide is in Nederland nog niet geregistreerd.
Aanbevelingen
Op grond van de hier besproken studies adviseren de landelijke en Europese richtlijnen een op ADT-gebaseerde combinatietherapie als standaardbehandeling bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd HSPC met synchrone metastasen [32, 33]. Bij laagvolumeziekte wordt een combinatie geadviseerd van ADT met lokale radiotherapie, dan wel met een ARSI (abirateron of enzalutamide). Bij hoogvolumeziekte of viscerale metastasen wordt een combinatie van ADT met docetaxel of abirateron geadviseerd. Laag- en hoogvolumeziekte worden volgens de CHAARTED-criteria vastgesteld en zijn gebaseerd op conventionele beeldvorming. Lymfekliermetastasen worden niet gerekend als viscerale metastasen.
Beeldvorming, behandelkeuze en gepersonaliseerde behandeling
Mannen met mHSPC vormen een heterogene groep. De meesten hebben progressie na lokale behandeling, terwijl een minderheid zich presenteert met synchrone metastasen [34]. Ook variëren de agressiviteit en het ziektevolume tussen patiënten, evenals hun functionele status en aanwezigheid van ziektegerelateerde symptomen. Deze variaties tezamen met verschillen in het genetische profiel, comorbide aandoeningen en andere kenmerken vereisen een gepersonaliseerde benadering.
Beeldvorming
Het vastgestelde ziektevolume bij patiënten met mHSPC is sterk afhankelijk van de gebruikte beeldvormende techniek. De prostaatspecifieke membraanantigeen (PSMA)-PET/CT-scan heeft vergeleken met bot- en CT-scan een hogere sensitiviteit en specificiteit bij detectie van nodale laesies en metastasen op afstand [35]. Discriminatie tussen metastasen en aspecifieke afwijkingen (fig. 1) vraagt veel expertise van nucleair geneeskundigen. Het is denkbaar dat een patiënt een in opzet curatieve behandeling wordt onthouden als gevolg van een foutieve interpretatie van benigne laesies op PSMA-PET. Momenteel worden in de dagelijkse praktijk 68Ga- en ook 18F‑PSMA-PET/CT het meest gebruikt in de setting van een biochemisch recidief na in opzet curatieve therapie, conform de Nederlandse richtlijn [32]. Gezien het resultaat van de proPSMA-studie zou het vervangen van een botscan en CT-abdomen door PSMA-PET/CT een overweging kunnen zijn in de primaire diagnostiek van patiënten met hoogrisicoprostaatcarcinoom. De praktijk leert dat PSMA-PET/CT in toenemende mate wordt ingezet voor primaire stadiëring van patiënten met zowel intermediair- als hoogrisicoprostaatcarcinoom. Bij gebrek aan prospectieve studies die een overlevingsvoordeel aantoonden van primaire stadiëring met PSMA-PET moet men rekening houden met het nemen van therapeutische beslissingen op basis van uitkomsten van PSMA-PET, zodat patiënten geen curatieve behandeling onthouden wordt.
Figuur 1
Fout-positieve afwijking in een coeliacus ganglion (a) en een aspecifieke riblaesie (b) op een PSMA-PET-scan van een patiënt met prostaatcarcinoom
×
Weliswaar is PSMA-PET sensitiever in de detectie van (kleine) lymfeklier- en botmetastasen dan conventionele beeldvorming, maar treedt er juist door detectie van kleine metastasen (< 4 mm) zogenaamde stage-migration op. Een verschuiving in diagnose ‘niet-gemetastaseerd’ naar ‘gemetastaseerd’ of van ‘laag-’ naar ‘hoogvolume’ gemetastaseerde ziekte heeft grote consequenties en zal leiden tot intensivering van een therapie, met mogelijke (toxische) overbehandeling tot gevolg, zonder aangetoond overlevingsvoordeel. De huidige behandelstrategieën zijn immers gebaseerd op het aantal metastasen en hun locatie, zoals vastgesteld met bot- en CT-scan.
Behandelkeuze
In de eerder besproken klinische studies hebben zowel docetaxel, abirateron, enzalutamide als apalutamide in combinatie met ADT vergeleken met ADT alleen een OS- en PFS-voordeel laten zien. Door het ontbreken van head-to-head studies is het onvoldoende duidelijk hoe de werkzaamheid en veiligheid van deze middelen zich tot elkaar verhouden. Wel zijn diverse netwerkmeta-analyses (NMA’s) uitgevoerd waarin de uitkomsten van de middelen werden vergeleken. Een NMA van Sathianathen et al. bevestigde dat toevoeging van docetaxel, abirateron, enzalutamide, dan wel apalutamide aan ADT de OS significant verbeterde, maar liet geen verschil zien tussen de vier combinatiebehandelingen onderling [36]. Deze bevindingen werden onderschreven door een NMA van Mori et al., waaruit bleek dat abirateron, enzalutamide en apalutamide plus ADT samenhingen met een significant betere PFS dan docetaxel plus ADT [37]. De auteurs constateerden dat apalutamide het gunstigste toxiciteitsprofiel had en dat enzalutamide de beste optie was bij laagvolumeziekte. Een NMA van Menges et al. liet zien dat toevoeging van docetaxel, abirateron, enzalutamide of apalutamide aan ADT niet samenhing met evidente verbetering in HRQoL [38]. Uit hun baten-lastenanalyse bleek verder dat behandeling met ADT plus abirateron, enzalutamide of apalutamide een grotere kans had op een klinisch voordeel dan ADT plus docetaxel met of zonder darolutamide. Wenzel et al. constateerden op basis van hun NMA dat abirateron plus ADT samenhing met de beste OS bij patiënten met hoogvolumeziekte en dat hetzelfde gold voor enzalutamide bij patiënten met laagvolumeziekte [39].
Gepersonaliseerde behandeling
Het vergelijkbare OS-voordeel van docetaxel, abirateron, enzalutamide en apalutamide bij mHSPC biedt mogelijkheden voor gepersonaliseerde behandeling, op grond van bijwerkingen, farmacologische kenmerken, beschikbaarheid of kosten in combinatie met de patiënt- en tumorkenmerken. Zo is (febriele) neutropenie een veelvoorkomende bijwerking van docetaxel en is pre-existente neutropenie een contra-indicatie [40]. Hypertensie komt bijvoorbeeld vaak voor bij abirateron, enzalutamide en apalutamide, en daarom is voorzichtigheid geboden bij hart- en vaatziekten [41‐43].
Bij de behandelkeuze dient men ook rekening te houden met de mogelijkheden voor een opvolgende behandeling. Apalutamide is bijvoorbeeld niet geregistreerd voor de mCRPC-setting en daarom is deze ARSI dus alleen een optie bij mHSPC. Aanvullend klinisch onderzoek is nodig om voor uiteenlopende populaties de optimale behandelsequentie te bepalen.
De Nederlandse TripleAiM1-studie en de CAPRI3-studie beogen hier meer duidelijkheid in te verschaffen [44]. Door het verzamelen en analyseren van real-world-resultaten brengt deze prospectieve observatiestudie het zorggebruik, de klinische effectiviteit en HRQoL van de huidige behandelingen in kaart bij patiënten met de novo mHSPC. De onderzoekers hopen tot inzichten te komen die de gepersonaliseerde behandeling bij mHSPC bevorderen en/of verbeteren.
Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van prostaatcarcinoom
Tripletherapie
Om de uitkomst bij mHSPC verder te verbeteren, worden een combinatiebehandeling met ADT, een ARSI en een derde therapie onderzocht. In de vierarmige, fase III-PEACE-1-studie bij patiënten met de novo mHSPC (synchrone metastasen) is de meerwaarde onderzocht van abirateron en/of radiotherapie toegevoegd aan ADT met of zonder docetaxel. Uit de resultaten blijkt dat de toevoeging van abirateron aan ADT ± docetaxel samenhing met een significant betere OS en PFS met relatief weinig toxiciteit (tab. 1; [45]). De resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor palliatieve behandeling en kregen recentelijk dan ook een positief advies van de Commissie BOM [46]. De toegevoegde waarde van deze triplet ten opzichte van een doublet antihormonale therapie is echter nog niet onderzocht. Daarnaast zijn er nog geen resultaten beschikbaar voor mHSPC-patiënten met metachrone metastasen. De exacte plaatsbepaling van deze triplettherapie is vooralsnog onduidelijk.
Uit drie recente NMA’s van gerandomiseerde studies bleek dat tripletherapie op basis van een ARSI, ADT en docetaxel vergeleken met ADT met of zonder docetaxel samenhing met een significant betere OS, maar dat was niet het geval vergeleken met ADT plus een ARSI [47‐49]. Dit OS-voordeel van de tripletherapie was aanwezig bij zowel patiënten met een laag- als patiënten met een hoogvolumeziekte [49]. Volgens Roy et al. had tripletherapie 77 % kans om de beste behandelingsstrategie te zijn, versus 23 % kans voor ADT plus een ARSI [47]. Daarnaast bleek uit de rangschikkingsanalyse van Yanagisawa et al. dat tripletherapie samenhing met de langste overleving bij hoogvolumeziekte, en ADT plus een ARSI op de langste overleving bij laagvolumeziekte [49].
PARP-remmers
Naast onderdrukking van de AR-pathway worden andere behandelstrategieën onderzocht, zoals PARP-remmers bij PCa’s met afwijkingen in DRD-gerelateerde eiwitten, zoals BRCA1 en BRCA2. Op dit moment wordt dit alleen nog bij het castratieresistente prostaatcarcinoom gebruikt, maar de verwachting is dat dit in de toekomst ook naar de hormoonsensitieve setting zal verschuiven.
In de PROfound-studie onderzocht men de uitkomst van de PARP-remmer olaparib versus abirateron of enzalutamide bij patiënten met progressief BRCA1/2- of ATM-gemuteerd mCRPC na eerdere behandeling met een tweedegeneratie ARSI. Vergeleken met abirateron of enzalutamide bleek olaparib significant samen te hangen met een betere OS en PFS, en een hanteerbaar toxiciteitsprofiel te hebben [50, 51]. Vanwege deze positieve resultaten werd olaparib door de EMA-geregistreerd als monotherapie bij patiënten met BRCA1/2-gemuteerd (maar niet voor ATM) mCRPC na eerdere behandeling met een nieuw hormonaal middel [52]. Bij vergelijkbare populaties lieten ook de PARP-remmers rucaparib, niraparib en talazoparib veelbelovende resultaten zien [53].
De plaats van PARP-remmers in de mHSPC-setting bij patiënten met een DRD-mutatie moet nog worden onderzocht.
Theranostics
Theranostics betreft een combinatie van diagnostiek en therapie waarbij gebruikgemaakt wordt van een radioactieve tracer om tumorhaarden te detecteren en een tweede radioactieve tracer om diezelfde tumorhaarden te vernietigen. Bij prostaatkanker laat theranostics in studieverband veelbelovende resultaten zien en er zijn op dit moment meerdere studies in de HSPC-setting waarvan de komende tijd de uitkomsten bekend zullen worden [54]. In mCRPC toonde de gerandomiseerde fase III-VISION-studie aan dat de bètastraler 177Lu-PSMA-617 in combinatie met standaardzorg versus standaardzorg alleen samenhing met een significant betere PFS en OS bij patiënten die positief waren op een 68Ga-PSMA-11-PET/CT-scan [55]. Graad ≥ 3-bijwerkingen kwamen vaker voor in de 177Lu-PSMA-617-arm en de QoL was vergelijkbaar in beide studiearmen. In andere studies richt men zich op PSMA-gerichte alfa-emitters, zoals 225Ac-PSMA, bij mCRPC en 177Lu-PSMA bij patiënten met mHSPC [54]. Onderzocht wordt of het zinvol is om 177Lu-PSMA in het mHSPC-stadium in te zetten, al dan niet als combinatiebehandeling met ADT.
De rol van de uroloog
PCa is een aandoening die vraagt om een multidisciplinaire benadering. Na verwijzing heeft de uroloog veelal het eerste contact met de patiënt en voert deze naast diagnostiek ook een inventarisatie uit van de behandelmogelijkheden in relatie tot de wensen en behoeften van de patiënt. De uroloog zal het initiële behandelvoorstel in het multidisciplinaire overleg voorstellen.
Van oudsher initiëren urologen bij hormoongevoelig PCa systemische ADT. Bij progressie naar CRPC was chemotherapie vereist. Omdat urologen doorgaans geen ervaring hebben met het toedienen van chemotherapie en het behandelen van bijbehorende toxiciteit werden mannen met CRPC traditioneel verwezen naar oncologen.
Introductie van abirateron en enzalutamide voor CRPC lijkt de praktijkpatronen van de traditionele behandeling van mHSPC door de uroloog te hebben beïnvloed. Beide middelen en apalutamide worden doorgaans goed verdragen in vergelijking tot chemotherapie, waardoor toediening door urologen aantrekkelijk zou moeten zijn. Logischerwijs kan de goede traditie gehandhaafd blijven en kunnen urologen mHSPC blijven behandelen, ook met additionele ARSI’s bij ADT.
Bij de diagnose de novo mHSPC heeft de patiënt doorgaans een prognose van enkele jaren. Door zorg te verlenen gedurende de hele levensduur van de ziekte, profiteren patiënt en behandelaar van hun langdurige relatie. Impliciet geeft deze relatie de verantwoordelijkheid voor een gesprek over de te verwachten levenskwaliteit, therapietoxiciteit en (late) complicaties, waaronder herkenning van nierinsufficiëntie, pathologische fracturen of gevolgen voor seksualiteit, en over het levenseinde.
Hoewel de indicatie van de behandeling op zich afhangt van de mate van tumorvolume en -agressiviteit, zijn het juist andere facetten die een behandeladvies passend maken voor de individuele patiënt. De uroloog werkt als hoofdbehandelaar vanuit een holistisch perspectief en behoort dan ook met alle nieuwe hormonale middelen spil in de behandeling van mHSPC te blijven.
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Het Tijdschrift voor Urologie is het enige peer-reviewed Nederlandstalige tijdschrift in het vakgebied. Het verschijnt 8 keer per jaar en bevat naast wetenschappelijke artikelen ook case-reports en de abstracts van de voor- en najaarsvergaderingen van de NVU.
