Theranostics in prostaatkanker

Het therapeutisch arsenaal voor patiënten met prostaatkanker is in het afgelopen decennium sterk toegenomen met chemotherapie, zoals docetaxel en cabazitaxel, en tweedelijns androgen receptor signaling inhibitor (ARSI) (enzalutamide, abirateron, darolutamide, apalutamide). Ook komt ongeveer 10–20 % van de gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC)-patiënten in aanmerking voor poly-adenosinedifosfaat-ribosepolymerase (PARP) inhibitors (olaparib, talazoparib). Sinds enkele jaren is de positie van chemotherapie en tweedelijns ARSI (eventueel in triple combinatie) in de gemetastaseerd-hormoongevoelige setting naast androgeenblokkade ook steeds prominenter geworden [1]. De combinatie van therapieën met verschillende werkingsmechanismen verhoogt daarbij de overleving van patiënten met prostaatkanker. Onlangs is de theranostic ¹⁷⁷Lu-PSMA als nieuwe therapeutische lijn aan het arsenaal toegevoegd.

De term ‘theranostics’ is afgeleid van de Griekse woorden therapeíāe en gnósis, die kunnen worden vertaald als respectievelijk ‘behandeling’ en ‘kennis’. Het neologisme werd voor het eerst in 1988 gebruikt door de Amerikaanse consultant John Funkhauser, maar de term vond pas echt ingang in het laatste decennium met de personalisering van de oncologische geneeskunde. Theranostics staat voor een combinatie van moleculaire diagnostiek en therapie, die behandeling op maat mogelijk maakt. Wanneer hetzelfde doelwit wordt gebruikt voor beeldvorming en behandeling, kan de pretherapeutische tracer worden gebruikt om de opname te voorspellen. Zo worden alleen personen geselecteerd voor de behandeling als de toediening van het geneesmiddel – in de betrokken gebieden – wordt aangetoond. Hierdoor is de kans op een gunstig therapie-effect groot, kan toxiciteit van de behandeling worden voorkomen of verminderd en kunnen de medische kosten worden verlaagd door op het juiste moment de juiste patiënt voor het juiste geneesmiddel te selecteren. Met behulp van het gammaverval (uitwendige straling) kan er tevens dosimetrie worden verricht om de dosis in de tumor en de gezonde organen te berekenen.

PSMA is een type II-transmembraan glycoproteïne dat in verhoogde mate tot expressie komt in zowel gelokaliseerde als gemetastaseerde prostaatkanker [2]. Prostaatkankercellen kunnen in beeld worden gebracht door een PSMA-ligand te koppelen aan een positronemitter, zoals Gallium-68 (⁶⁸Ga) of Fluor-18 (¹⁸F). De zo ontstane radiotracers kunnen worden gedetecteerd en afgebeeld met positronemissietomografie (PET). De beelden die verkregen worden, geven daarmee een indruk van de mate van expressie en de locatie van het PSMA-eiwit in het lichaam. Daarna kan hetzelfde target-PSMA gebruikt worden voor radioligand therapy (RLT).

Inmiddels zijn er vele liganden ontwikkeld tegen het PSMA-antigeen, waarvan PSMA-617 en PSMA-I&T de bekendste en meest gebruikte zijn. Hierbij wordt het radioligand-PSMA-617 aan (bijvoorbeeld) Lutetium-177 (¹⁷⁷Lu-PSMA-617 of ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T) gebonden. Zodra ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 aan het PSMA op het celoppervlak bindt, kan het ¹⁷⁷Lu-PSMA-complex in de cel worden opgenomen en zijn bètastraling afgeven, hetgeen zal leiden tot schade aan het DNA en apoptose van de prostaatkankercel. Naast de eerder genoemde bètastraling, geeft Lutetium-177 ook gammastraling af, wat gebruikt kan worden voor posttherapiebeeldvorming door middel van een gammacamera.

¹⁷⁷Lu-PSMA RLT is de afgelopen jaren met name toegepast bij patiënten met vergevorderd mCRPC, veelal wanneer andere behandelstrategieën niet meer voorhanden of zinvol waren. Recentelijk hebben de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Medicijn Agentschap (EMA) het medicijn (¹⁷⁷Lu-PSMA-617; Pluvicto) goedgekeurd en inmiddels ligt het ter goedkeuring bij Zorginstituut Nederland. Onlangs heeft de commissie BOM een positief advies afgegeven [3].

Sindsdien wordt deze therapie ook in Nederland in steeds meer ziekenhuizen gegeven.

Dit artikel geeft een kort overzicht van de huidige literatuur over de effectiviteit, het veiligheidsprofiel en de toxiciteit van RLT in prostaatkankerpatiënten.

Waar ¹⁷⁷Lu een halfwaardetijd heeft van 6,7 dagen, is deze van het gelabelde product korter. Zo heeft in het algemeen > 50 % van het toegediende ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 het lichaam na 24 uur verlaten [4‐6]. ¹⁷⁷Lu wordt intraveneus in 2–5 minuten toegediend. De dosis die wordt geïnjecteerd, varieert per studie, maar is tegenwoordig meestal ~7,4 GBq per cyclus, verspreid over 4–6 cycli, elke 6 weken. Er zijn echter ook studies gepubliceerd waarbij patiënten, met succes, meer dan 6 cycli ¹⁷⁷Lu-PSMA ondergingen [7, 8]. Afhankelijk van de lokale stralingshygiëneregels verblijven patiënten doorgaans gedurende 24 uur in het ziekenhuis. Gezien het lage dosistempo (stralingsafgifte buiten het lichaam) is het echter ook mogelijk de behandeling in dagbehandeling te gaan geven (ontslag ~6 uur na intraveneuze toediening van ¹⁷⁷Lu-PSMA). Er dient dan wel rekening gehouden te worden met de relatief hoge straling in de urine [5].

Bij gebruik van ¹⁷⁷Lu-PSMA wordt de therapie veelal gemonitord door het bepalen van de beenmergfunctie, zoals hemoglobine (Hb), leukocyten, trombocyten en de nierfunctie voorafgaand aan de behandeling en elke 2–4 weken daarna. Er wordt geadviseerd na behandeling ook systematisch beeldvorming te herhalen om zo de effectiviteit te bepalen. Dit kan met behulp van PSMA-PET/CT of met meer conventionele modaliteiten (botscan en CT). Er wordt dan gekeken naar de afmeting van de tumor en verschillen in SUV-waarden.

De gerandomiseerde fase III-studie (VISION) liet een overlevingsvoordeel zien van 4 maanden bij 4–6 cycli van 7,4 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 ten opzichte van best supportive care. De mediane progressievrije overleving was respectievelijk 8,7 versus 3,4 maanden. In deze studie werden 831 patiënten geïncludeerd in een 2:1-ratio voor ¹⁷⁷Lu-PSMA-617. Een belangrijk inclusiecriterium voor deze studie was een hoge en homogene PSMA-expressie op ⁶⁸Ga-PSMA PET (tumor-leverratio > 1) voor de behandeling [9].

Hofman et al. verrichtten een gerandomiseerde fase II-studie (TheraP) bij 200 mannen met derdelijns mCRPC (na 1 lijn chemotherapie en 1 lijn aanvullende hormonale therapie). Alle patiënten hadden een hoge expressie van PSMA in de tumordeposities op de ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT-scan, die werd bevestigd door een vergelijkbaar homogene opname van ¹⁸F‑Fluorodeoxyglucose (¹⁸F‑FDG) op een PET/CT-scan. De geïncludeerde mannen werden gerandomiseerd in een 1:1-ratio; 100 patiënten kregen maximaal 6 cycli van 6,0–8,5 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 en 100 patiënten kregen maximaal 10 cycli van 20 mg/m² cabazitaxel. Een daling van het serum-PSA ≥ 50 % vond plaats bij respectievelijk 66 % en 37 % van de patiënten [10]. Recente data lieten zien dat de overleving in beide groepen gelijk was [11]. Een meerderheid van de patiënten die ¹⁷⁷Lu-PSMA ontvangen, ervaart een significante afname in pijn, hun kwaliteit van leven verbetert en de tijd tot skelet-event wordt langer [12, 13].

Naast ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 is er de afgelopen jaren veel ervaring opgedaan met ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T. Dit laatstgenoemde theranosticum heeft als voordeel dat het geen patent draagt en dus lokaal gemaakt kan worden. Hoewel verondersteld wordt dat ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 niet veel verschilt van ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T [14], zijn er op dit moment nog geen fase-III-data van ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T beschikbaar. Wel zijn er aanwijzingen dat de nierdosis van ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T hoger is [15].

Tot op heden zijn de beste data die van ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T beschikbaar zijn nog van retrospectieve aard. Zo onderzochten Heck et al. de effectiviteit van ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T in een studie met 100 mCRPC-patiënten die reeds waren voorbehandeld met enzalutamide, abirateron en/of cabazitaxel [16]. ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T werd wekelijks gegeven in 6–8 cycli, met een activiteit van 7,4 GBq per cyclus. Een afname van het serum-PSA met ≥ 50 % en ≥ 90 % werd gezien bij respectievelijk 38 (38 %) en 11 (11 %) patiënten, met een mediane klinische progressievrije overleving van 4,1 maanden, en een overall survival (OS) van 12,9 maanden (95 %-BI 9,9–15,9). Tevens toonde deze groep aan dat er een correlatie was tussen de mate van therapiegerelateerde PSA-daling en de OS. Uit een subgroepanalyse bleek dat patiënten met viscerale metastasen een slechtere PSA-respons en kortere OS hadden.

Deze resultaten zijn in lijn met die van een grote retrospectieve multicenteranalyse van 416 patiënten die ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 kregen [17]. Bovendien observeerden de onderzoekers dat patiënten met botmetastasen over het algemeen minder baat bij PSMA-therapie hadden dan patiënten met lymfeklieruitzaaiingen. Een slechtere uitkomst werd ook gezien bij patiënten met een hoge Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score van 2 of hoger [17].

Na de veelbelovende resultaten in de mCRPC-setting komen er nu ook data beschikbaar in de vroegere stadia van prostaatkanker. Recentelijk werden de eerste data gepresenteerd van ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 in hormoongevoeligprostaatkankerpatiënten met een laag ziektevolume en korte PSA-verdubbelingstijd (< 6 maanden). In deze Nederlandse pilotstudie werden 10 patiënten met 2 cycli van in totaal ~9 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 behandeld. De helft van de patiënten liet een PSA-respons zien van > 50 % [18]. Geen van de patiënten had noemenswaardige toxiciteit van de behandeling; er werden dan ook geen hooggradige bijwerkingen waargenomen. Recentelijk werden nog nieuwe data naar buiten gebracht met langetermijnuitkomsten, waarbij de mediane tijd zonder ADT 16 maanden was [19]. In 3 van de 10 patiënten was de mediane tijd zonder ADT zelfs 29 maanden. Figuur 1 toont de PSMA PET/CT-resultaten van deze 3 patiënten, voor en na de behandeling.

In meerdere studies is de toxiciteit van ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 en ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T onderzocht bij patiënten met mCRPC [9, 16]. Hoewel er geen direct vergelijkende onderzoeken zijn, lijken de retrospectieve data erop te wijzen dat de toxiciteit van beide radioliganden vergelijkbaar is. Zoals hierboven reeds aangegeven, is de nierdosis echter mogelijk hoger bij ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T [20, 21]. De toxiciteit van ¹⁷⁷Lu-PSMA wordt voornamelijk verklaard door de farmacokinetiek en de fysiologische PSMA-expressie in niet-prostaatweefsel, dat daarmee radiatie door bèta-emitters kan ontvangen. In het bijzonder in de speekselklieren is sprake van veel PSMA-ligandopname en bij een aanzienlijk percentage van de met ¹⁷⁷Lu-PSMA behandelde patiënten (30–50 %) wordt dan ook een droge mond (xerostomie) gerapporteerd. Het is echter wel vaak een graad I–II-bijwerking volgens de Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE). CTCAE graad III-xerostomie wordt slechts zeer zelden gerapporteerd (0–5 %). Behandelinggerelateerde CTCAE graad III–IV hematologische toxiciteit, zoals trombocytopenie en anemie, komt weinig voor (0–15 %) en gaat over het algemeen voorbij. Met betrekking tot de hematologische toxiciteit moet worden gezegd dat deze vaak reeds voorkomt in een patiëntenpopulatie die is voorbehandeld met chemotherapie door een lage beenmergreserve en soms uitgebreide ossaal gemetastaseerde ziekte met beenmergverdringing. Door de doorgaans milde toxiciteit van ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT wordt deze therapie vaak goed verdragen. Gezien de behandeling momenteel met name in eindstadiumziekte werd gebruikt, is er nog maar weinig bekend over de langetermijntoxiciteit van ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT.

Een deel van de mannen met mCRPC toont geen effect op ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT of heeft slechts een zeer kortdurende respons. Het exacte percentage non-responders is niet geheel duidelijk, maar is vermoedelijk ongeveer 25 %.

Het is nog niet duidelijk waarom deze patiënten niet op de behandeling reageren. Het kan te maken hebben met het feit dat er onvoldoende dosis in de tumor komt, de tumor niet gevoelig is voor bètastraling of dat er een kloon ontstaat die geen PSMA tot expressie brengt en waar de behandeling dus niet in terechtkomt. Therapie met ¹⁷⁷Lu-gelabelde peptiden zoals PSMA is uniek omdat dankzij de radioactieve eigenschappen ervan na therapie diagnostische beelden kunnen worden vervaardigd om daarmee het effect van de behandeling te voorspellen (dosimetrie). Met deze beelden kan berekend worden hoe groot de dosis is die in de tumor en in de gezonde organen terecht is gekomen. Op deze manier zou achterhaald kunnen worden waarom de patiënt onvoldoende op de behandeling gereageerd heeft. Indien er een hoge dosis in de tumor terecht is gekomen, en er een hoge PSMA-expressie aanwezig blijft, kan worden verondersteld dat de tumor resistent is voor de bètastraling van ¹⁷⁷Lu-PSMA. Er zijn echter theorieën die stellen dat deze patiënten wel gevoelig kunnen zijn voor alfastraling [22].

Radioligandtherapie kan ook worden gedaan met een alfa-emitter. Deze alfa-emitters (heliumkern; 2 protonen en 2 neutronen) hebben een significant hogere lineaire energietransfer en veroorzaken op een veel kortere afstand aanzienlijk meer schade. Alfa-emitters zijn daarmee in staat veel DNA-dubbelstrengsbreuken te veroorzaken, waardoor ze veel cytotoxischer zijn dan bètastralers zoals ¹⁷⁷Lu. Veel gebruikte alfastralers in de klinische praktijk zijn Radium-223 (²²³Ra, halfwaardetijd 11,4 dagen) of Actinium-225 (²²⁵Ac, halfwaardetijd 9,9 dagen).

De alfa-emitter ²²³Ra-dichloride (Xofigo) werd in november 2013 goedgekeurd door de FDA voor mannen met CRPC en symptomatische botmetastasen. Waar PSMA-liganden zich met name op de tumor richten, is het werkingsmechanisme bij ²²³Ra anders. ²²³Ra imiteert calcium in het lichaam en accumuleert daardoor in osteoblastische metastasen. De goedkeuring was gebaseerd op de resultaten van de gerandomiseerde, fase III-ALSYMPCA-studie [23]. In dit onderzoek werden 921 patiënten met mCRPC en ten minste 2 of meer symptomatische botmetastasen, zonder bekende viscerale metastasen, gerandomiseerd (2:1) om 6 cycli van ²²³Ra om de 4 weken te ontvangen versus de standaardzorg. De overleving was significant langer in de groep die ²²³Ra kreeg (14,9 versus 11,3 mo; p < 0,001), de frequentie van skeletgerelateerde voorvallen was lager en de mediane tijd tot een skeletgerelateerd voorval was langer (15,6 versus 9,8 mo; p < 0,001). Er werden tussen beide groepen geen klinisch significante verschillen waargenomen in de frequentie van graad III- of IV-bijwerkingen. Hoewel de studies van beperkt formaat zijn, lijkt ¹⁷⁷Lu-PSMA nog mogelijk na eerdere behandeling met ²²³Ra [24, 25]. Er is geen literatuur bekend over de effectiviteit van ²²³Ra na behandeling met ¹⁷⁷Lu-PSMA.

In plaats van ¹⁷⁷Lu kunnen PSMA-liganden ook worden gekoppeld aan ²²⁵Ac. In een retrospectieve serie van 40 eindstadiumpatiënten met mCRPC die werden behandeld met ²²⁵Ac-PSMA-617 in Heidelberg, Duitsland, had 63 % van de patiënten een PSA-afname ≥ 50 % (tab. 1; [26]). Sathekge et al. rapporteerden over 73 mannen met uitgebreid voorbehandeld mCRPC die werden behandeld met ²²⁵Ac-PSMA-617 in 3 cycli (mediaan; range 1–8) van acht weken [27]. Bij 70 % van de geïncludeerde patiënten werd een daling van het PSA ≥ 50 % waargenomen. Deze PSA-respons op therapie was gecorreleerd met OS. De hypothese is dat ²²⁵Ac-PSMA tot een betere respons leidt dan ¹⁷⁷Lu-PSMA. Er zijn echter geen direct vergelijkende studies en daarom is ²²⁵Ac-PSMA niet goed te vergelijken met ¹⁷⁷Lu-PSMA.

Hoewel ²²⁵Ac-PSMA mogelijk effectiever is dan ¹⁷⁷Lu-PSMA, zijn er ook specifieke aandachtspunten bij het gebruik van deze therapie. Xerostomie is een vaker voorkomende bijwerking van ²²⁵Ac-PSMA-617 dan van ¹⁷⁷Lu-PSMA. CTCAE graad I–II-xerostomie trad op bij 85 % van de patiënten. Graad I–II- hematologische bijwerkingen, zoals anemie en trombocytopenie, kwamen net zo vaak of mogelijk wat frequenter voor dan bij eerdere studies met ¹⁷⁷Lu-PSMA.

Behalve naar ¹⁷⁷Lu-PSMA en ²²⁵Ac-PSMA-617 wordt er onderzoek gedaan naar alternatieven voor radioligandtherapie met PSMA. Dit betreft ontwikkelingen die tot doel hebben het minst toxische ligand te vinden met een optimale effectieve halfwaardetijd en de hoogste lineaire energietransfer. Hoewel deze isotopen nog in preklinische trials worden onderzocht, blijkt uit in vivo-studies bij muizen dat tumor-targeting met een combinatie van PSMA en respectievelijk Terbium-161 (bèta-emitter), Bismuth-213 (alfa-emitter) of Lood-212 (alfa-emitter) tot positieve resultaten leidt. Er is echter nog onvoldoende bekend over de toxiciteit en werkzaamheid van deze isotopen om tot klinische toepassing over te gaan. Momenteel zijn er enkele fase I-studies actief die ²²⁵Ac-PSMA onderzoeken. Een van die onderzoeken loopt in het Erasmus MC.

Een ander belangrijk probleem is van logistieke aard. Alfa-emitters als ²²⁵Ac zijn in extreem beperkte mate beschikbaar. Op dit moment is de wereldwijde productie van ²²⁵Ac slechts toereikend voor enkele honderden patiënten per jaar. De productie is momenteel ook niet te verhogen, aangezien het ²²⁵Ac afkomstig is uit verval van Uranium-233 (²³³U, T_1/2 ≈ 160.000 jaar). Dit komt van nature niet op aarde voor: al het ²³³U in de wereld werd geproduceerd in de jaren zestig tijdens de nucleaire wapenwedloop van de koude oorlog [28, 29]. De beperkte beschikbaarheid is de belangrijkste reden waarom ²²⁵Ac nog zo weinig in studies en compassionate use-programma’s toegepast wordt. Daarom wordt er gezocht naar andere methoden om ²²⁵Ac te produceren, bijvoorbeeld in een cyclotron. Naarmate de klinische behoefte aan ²²⁵Ac groeit, wordt de stimulans om alternatieve productiemethoden te ontwikkelen groter [30, 31]. Kortom, wat betreft PSMA RLT met alfa-emitter, zoals ²²⁵Ac-PSMA in compassionate use programma’s, lijken de eerste resultaten veelbelovend, maar zal het gebruik voorlopig nog experimenteel blijven. Momenteel zijn de volgende fase I-studies actief met ²²⁵Ac-PSMA: NCT04597411, NCT05219500. Er zijn overigens ook combinatiestrategieën in de planning van ²²³Ra met ¹⁷⁷Lu-PSMA (tab. 1).

Momenteel zijn er diverse prospectieve studies in voorbereiding of gaande die PSMA-gerichte RLT toepassen in verschillende ziektestadia van prostaatkanker. Zo zijn er in Nederland drie gerandomiseerde fase III-studies actief: de PSMAddition in gemetastaseerd HSPC, waarbij ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 + abiraterone + ADT wordt vergeleken met abiraterone + ADT (NCT04720157), de PSMAfore waarbij tweedelijns mCRPC-patiënten (na 1 lijn abiraterone/enzalutamide en chemonaïef) ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 krijgen, dan wel een hormoonwissel met abiraterone/enzalutamide (NCT04689828), en de SPLASH met een vergelijkbaar design als de PSMAfore. Alleen wordt in deze laatste studie ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T gebruikt (NCT04647526). Deze drie studies hebben een OS en radiografische progressievrije overleving als primaire uitkomst. Op het Europees Congres voor Medische Oncologie (ESMO) van 2023 werd het positieve resultaat van de PSMAfore-studie gepresenteerd, waarbij de mediane radiografische progressievrije overleving van ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 12 maanden was versus 5,6 maanden van wissel in abiraterone/enzalutamide (HR 0,43; 95 %-BI 0,33–0,54; p < 0,0001).

Er zijn daarnaast ook fase I/II-studies actief, zoals de Bullseye-studie in recidief oligogemetastaseerd HSPC (NCT04443062), waarbij geloot wordt tussen ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 versus watchful waiting [37] of stereotactische radiotherapie versus stereotactische radiotherapie + ¹⁷⁷Lu-PSMA (NCT05560659). Daarnaast is er een dose-escalatiestudie gaande waarbij externe radiotherapie wordt gecombineerd met ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 in N1M0 primair prostaatkanker (NCT05162573) [38]. Tevens wordt ¹⁷⁷Lu-PSMA wereldwijd onderzocht in combinatie met andere antikankermedicijnen, zoals immunotherapie (pembrolizumab: NCT03805594, NCT03658447 en NCT05766371) en nivolumab met ipilumimab (NCT05150236), olaparib (NCT03874884), CDK4/6-inhibitor (abemaciclib: NCT05113537), cabozantinib (NCT05613894) en enzalutamide (NCT04419402), chemotherapie (docetaxel; NCT04343885 en cabazitaxel NCT05340374) en ²²³Ra (NCT05383079). Kortom, de komende jaren zal er veel meer bekend worden over deze nieuwe behandeling en de mogelijke toepassingen ervan voor de behandeling van het prostaatcarcinoom.

Radioligandtherapie met ¹⁷⁷Lu-PSMA is in meerdere klinische studies onderzocht bij patiënten met vergevorderd mCRPC. Bij een aanzienlijk deel van de behandelde patiënten wordt frequent een substantiële daling van het serum-PSA beschreven. Met de mediane overlevingswinst van ongeveer 4 maanden die werd gevonden in de VISION-studie lijkt de behandeling maar beperkt effectief [9]. Het is echter belangrijk te beseffen dat deze getallen min of meer overeenkomen met het OS-voordeel van enzalutamide en abiraterone [39, 40]. Daarbij waren de patiënten in de VISION-studie uiterst moeilijk te behandelen door de zeer resistente tumoren, die al met chemotherapie en tweedelijns hormonale therapie waren behandeld. Om een brede productregistratie te creëren, werden er ook patiënten toegelaten met een minder goede PSMA-uptake, die bijvoorbeeld in de TheraP-studie zouden worden geëxcludeerd. De patiëntenselectie zal in de klinische praktijk waarschijnlijk strenger zijn, wat zou kunnen resulteren in betere therapie-uitkomsten. Een deel van de patiënten laat daarbij een zeer goede respons zien, die bij het toepassen van een eventuele nieuwe cyclus behandelingen een veel langere overlevingswinst kunnen halen [7, 8]. Het is nog niet goed duidelijk welke groep patiënten dit precies betreft. Behalve de bekende selectiecriteria (WHO 0–2, hoge homogene PSMA-opname, lymfogene metastasen) is het dan ook momenteel nog niet goed te voorspellen wie wel en wie niet goed gaat reageren. Dosimetriestudies kunnen hier meer inzicht in geven, zeker omdat theranostics zich hiermee onderscheidt van conventionele systemische therapieën, zoals chemo- of hormonale therapie.

Patiënten verdragen ¹⁷⁷Lu-PSMA zeer goed; vaak neemt de pijn van botmetastasen af, stelt het skelet events uit en verbetert het de kwaliteit van leven [13]. De bijwerkingen zijn over het algemeen mild (namelijk xerostomie, trombocytopenie, leukopenie), van voorbijgaande aard en/of eenvoudig te behandelen [9].

Er is nader onderzoek nodig naar de effectiviteit van ¹⁷⁷Lu-PSMA in vroegere ziektestadia, eventueel in combinatie met andere therapieën die superieur zijn aan de huidige standaardzorg. Tevens moet onderzocht worden of de dosering en/of het aantal cycli van ¹⁷⁷Lu-PSMA kan worden aangepast met het oog op een optimale balans tussen effectiviteit en toxiciteit. Hiervoor is het ook nodig dat de therapierespons van ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT beter kan worden voorspeld, onder andere met behulp van dosimetrie. Deze dosimetrie zal dan ook meer duidelijkheid geven in hoe de dosis van RLT zich verhoudt tot die van externe radiotherapie. Eenzelfde stralingsdosis (Gy) lijkt door externe radiotherapie namelijk vaker in celdood te resulteren dan door RLT. Zo heeft een preklinische studie laten zien dat 56 Gy ⁹⁰Y (een bètastraler, net als ¹⁷⁷Lu) net zo veel celdood induceert als 8 Gy externe radiotherapie [41]. Dit heeft niet alleen met andere radiobiologische eigenschappen te maken, maar waarschijnlijk ook met het veel lagere dosistempo bij radionucliden (ordegrootte 0,01 Gy/min) vergeleken met radiotherapie (ordegrootte 1 Gy/min). Als laatste zal het de komende jaren duidelijk moeten worden wat de precieze rol is van PSMA-liganden die met alfa-emitters zijn gelabeld.

Op dit moment is ¹⁷⁷Lu-PSMA nog niet breed beschikbaar en enkel toepasbaar in klinische studies of via compassionate use-programma’s. Het is voor behandelaren en patiënten dan ook soms frustrerend dat de beschikbaarheid van dit nieuwe medicijn beperkt is. Dit zal hopelijk op korte termijn veranderen met de vergoeding in het basispakket. Tevens zal de wereldwijde productie van medische isotopen veiliggesteld moeten worden. Hiervoor zijn gerichte acties door de (Europese) regering essentieel.

Momenteel staan we aan de vooravond van prostaatkankertheranostics met de introductie van ¹⁷⁷Lu-PSMA voor patiënten met mCRPC. Dit nieuwe medicijn verbetert de overleving en de kwaliteit van leven. De komende jaren zal meer onderzoek volgen naar onder andere de effectiviteit in een vroegere fase van de ziekte en de vraag of combinatietherapieën met ¹⁷⁷Lu-PSMA tot nog meer succes leiden.