Seksualiteit en androgeendeprivatietherapie bij de behandeling van prostaatkanker – een narratieve review

Het tekort aan testosteron door ADT leidt tot een afname van het seksuele verlangen en verslechtering van de erectiele functie [2].

In een studie van Aversa et al. bleek vrij testosteron positief gecorreleerd te zijn met de piek-systolische snelheid (PSV) en de weerstandsindex (resistance index), en negatief gecorreleerd met het einddiastolisch volume bij 52 mannen die waren beoordeeld met duplexechografie [3]. Dit kan wijzen op een positieve correlatie tussen vrij testosteron, vaatverwijding, peniele elasticiteit en compliantie van de arteria cavernosa. De link tussen vrij testosteron en de weerstandsindex lijkt er ook op te wijzen dat een drempelwaarde van vrij testosteron nodig is voor gladde spierontspanning bij een adequate erectie. Individuele drempelwaarden voor symptomen van testosterontekort variëren aanzienlijk, namelijk van < 3,4 tot 15 nmol/L.

In een crosssectionele studie onder 434 mannen van 50 tot 86 jaar oud nam de incidentie van het verlies van het seksuele verlangen al toe bij een testosteronniveau van minder dan 15 nmol/L, terwijl depressie en diabetes mellitus type 2 (ook bij niet-obese mannen) significant vaker voorkwamen bij testosteronconcentraties onder de 10 nmol/liter. Voor opvliegers en erectiele disfunctie was dit 8 nmol/L (zie fig. 1; [4]).

Spontane erecties en op erotische stimuli gebaseerde erecties zijn niet direct gekoppeld aan verschillende testosteronwaarden. Spontane erecties, zoals die tijdens de REM-slaap (Rapid Eye Movement) of ’s ochtends bij het ontwaken optreden, zijn het gevolg van neurologische processen en hebben niet noodzakelijkerwijs een directe relatie met seksuele opwinding of testosteronniveaus.

Erotisch opgewekte erecties daarentegen vinden plaats als reactie op seksuele prikkels, fantasieën of fysieke stimulatie.

Seksuele opwinding en de erectiele respons zijn het resultaat van een complex samenspel van hormonen, neurotransmitters, vasculaire en psychische factoren. Terwijl testosteron een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van seksuele verlangens en fantasieën, zijn andere elementen, zoals de circulatie, psychische gezondheid en het zenuwstelsel, ook van cruciaal belang bij het reguleren en handhaven van erecties.

De afname van het seksuele verlangen is te wijten aan een gebrek aan centrale dihydrotestosteronstimulatie, waarvan het exacte werkingsmechanisme nog niet geheel opgehelderd is. Dierstudies suggereren dat lage testosteronwaarden leiden tot apoptose van de corpora cavernosa en degeneratie van de caverneuze zenuwen [3]. In humane studies wordt ook afname van de relaxatiefunctie van de corpora cavernosa aangetoond [5]. Toch neemt de erectiefunctie pas af bij relatief lage testosteronniveaus, waar andere symptomen van hypogonadisme eerder tot uiting komen [6]. Het langer aanwezig blijven van erecties ondanks lage testosteronwaarden (tot circa 3 ng/ml) komt mogelijk doordat testosteron de erectiefunctie via verschillende enzymatische mechanismen beïnvloedt. Ten eerste heeft testosteron invloed op de stikstofmonoxide (NO)-synthase en NO-productie, een belangrijke regulator van erectiele functie. NO wordt geproduceerd door endotheliale NO-synthase (eNOS) in de arteria cavernosa. Dit leidt tot vasodilatatie en tumescentie. Ten tweede beïnvloedt testosteron het cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP): NO stimuleert de vorming van (cGMP) in de gladde spieren van de penis. cGMP fungeert als secundaire boodschapper die de ontspanning van de gladde spieren in de zwellichamen medieert, waardoor een verdere verhoging van de peniele tumescentie ontstaat. Een derde belangrijk enzymatisch mechanisme dat onder controle staat van testosteron is de werking van fosfodiësterase type 5 (PDE5). PDE5 is verantwoordelijk voor het afbreken van cGMP, waardoor de spieren in de penis zich weer samentrekken en de erectie afneemt (detumescentie). De werking van sildenafil (Viagra) stoelt zoals bekend op de remming van PDE5, waardoor de afbraak van cGMP wordt vertraagd en de erectie langer aanhoudt [7].

Deze door testosteron beïnvloede mechanismen hebben dus zowel een positief effect, door een verhoogde productie van stikstofmonoxide, als een negatief effect, door een verhoogde productie van het enzym PDE5 [8]. Daarom blijven bij 14–31 % van de mannen tijdens ADT wel erecties aanwezig [9]. Het merendeel van hen heeft hier echter weinig plezier van vanwege een gebrek aan seksuele motivatie. In een prospectief cohort van 431 mannen steeg het percentage seksueel inactieven van 48 % tot 83 % na orchidectomie en van 45 % naar 80 % na start met LHRH-agonisten [10].

Het bovenstaande in beschouwing nemend is het niet verrassend dat herstel van kwaliteit van leven gecorreleerd is aan de serumtestosteronniveaus [11].

Na het staken van de hormoondeprivatie blijven mannen, afhankelijk van hun leeftijd, niveau van lichamelijke activiteit en het aantal cycli ADT dat ze hebben gehad, maanden tot jaren diep hypogonadaal. Een recente studie onder 20.188 mannen liet bij vijf jaar follow-up zien dat alleen bij de mannen die kortdurend (6 maanden) behandeld werden met LHRH-agonisten/antagonisten, de testosteronwaarden tot eugonadale niveaus herstelden. Slechts 50 % van de mannen die langdurig ADT kregen (> 18 maanden) herstelde tot een gemiddeld baseline testosteronniveau van 10 nmol/L, maar geen van hen herstelde tot eugonadale niveaus [12]. Deze uitkomsten kunnen verklaard worden met de metabool ongunstige veranderingen in lichaamssamenstelling die de langdurige testosterontekorten tot gevolg hebben. Zo heeft hypogonadisme impact op de lipideniveaus, waarbij het leidt tot verhoogde niveaus van het ‘slechte’ LDL-cholesterol en triglyceriden, en afgenomen niveaus van ‘goed’ HDL-cholesterol, wat het risico op hart- en vaatziekten aanzienlijk verhoogt. Tevens kan hypogonadisme leiden tot insulineresistentie, waardoor het risico op het ontwikkelen van diabetes mellitus type 2 verhoogd wordt.

Daarom is het van belang de serumtestosteronniveaus te volgen na het staken van ADT bij patiënten die veel last ondervinden van seksuele disfunctie of andere negatieve effecten van ADT. Het testosteron dient in ieder geval een jaar na het staken van ADT nogmaals gemeten te worden. Indien herstel uitblijft kan het testosteron gesuppleerd worden tot normaalwaarden (> 11–25 nmol/ml) bij mannen bij wie ADT een onderdeel was van een curatieve behandeling. Zeker wanneer mannen als gevolg van de hypogonadale status ernstige mentale of fysieke klachten krijgen, kan dit overwogen worden [13]. Herstel van het testosteron tot een normaalwaarde zal het risico op metastasen niet verhogen, maar indien er reeds micrometastasen aanwezig zijn, kan testosteronsuppletie biochemisch recidief eerder tot uiting doen komen.

Pastuszak et al. rapporteerden over 103 hypogonadale mannen (26 met een hoogrisicoziekte) die eerder behandeld waren met radicale prostatectomie en daarna testosteronbehandeling ondergingen. Hoewel meer stijging in PSA-waarden werd waargenomen in de groep die testosteronbehandeling kreeg (n = 54) werden na een mediale follow-upperiode van 27,5 maanden in de behandelgroep niet meer recidieven van prostaatkanker gevonden dan in de controlegroep [14].

Verder werd geen toename van biochemisch of klinisch recidief prostaatkanker gezien bij mannen met een laag en intermediair prostaatkankerrisico die gedurende 30 maanden behandeld waren met testosterontherapie na initiële behandeling met brachytherapie of uitwendige radiotherapie [15].

Een groot deel van de patiënten op ADT hebben voorafgaand aan de behandeling al een verminderde erectiele functie of een afgenomen seksueel verlangen. Dit hangt samen met leefstijlfactoren en leeftijd, cardiovasculaire factoren, overgewicht of diabetes. Ook spelen aan de kant van vrouwelijke partners seksuele disfuncties als gevolg van postmenopauzaal oestrogeenverlies een rol. De diagnose prostaatkanker is een life event dat leidt tot een rouwproces voor zowel patiënten als hun partners. Uiteraard beïnvloedt dit rouwproces in meer of mindere mate zowel het emotionele als het intieme leven en heeft het invloed op het zelfvertrouwen van de patiënt.

Veel mannen die met ADT behandeld worden, hebben al een lokale behandeling gehad met radiotherapie of radicale prostatectomie. Daarom was de erectiele functie vaak vóór het starten van de ADT al verminderd of geheel afwezig [16, 17]. Hoewel de erectiele functie slechts een onderdeel van het totale seksuele functioneren is, kan ED wel een aanzienlijke impact hebben op het seksuele leven. Behalve dat mannen met ED vaak een verminderd gevoel van eigenwaarde en zelfvertrouwen ervaren, vinden ze het zonder erecties vaak lastig een bevredigend seksleven te behouden. Preoccupatie met het krijgen van adequate erecties kan leiden tot stress of angst voor intimiteit en het ontplooien van seksuele activiteit [18].

ED leidt daarmee vaak tot een afname van seksuele verlangens [19]. Partners kunnen zich door deze afname van seksuele activiteit onbegrepen of afgewezen voelen, hetgeen kan leiden tot spanningen en conflicten. Spanningen in de relatie en het gebrek aan aanrakingen kunnen weer leiden tot depressies. De cijfers variëren, maar onder mannen met ED blijkt 34–39 % in meer of mindere mate te maken te hebben met depressieve symptomen. Een grote meta-analyse laat een oddsratio van 2,9 zien voor het ontstaan van depressie bij mannen met ED [20].

Of seksuele disfuncties als problematisch ervaren worden is sterk afhankelijk van de wensen van zowel de patiënt als diens eventuele partner [21‐23].

In studies waarin geen rekening is gehouden met het seksuele verlangen en functioneren voorafgaand aan behandeling met ADT, rapporteert ongeveer 90 % van de mannen een erectiestoornis en verminderd of geheel afwezig zijn van seksuele verlangens [24, 25]. Een studie onder 431 mannen behandeld met ADT liet zien dat bij bijna 50 % van de mannen de interesse in seks wel behouden was. Ook kon bijna een derde van de mannen die een adequate erectie had op baseline in het begin van de castratietherapie nog succesvolle gemeenschap hebben [10]. Dezelfde onderzoeksgroep vond in een ander onderzoek vergelijkbare percentages van seksuele functie, waarbij 70 van de 149 (54 %) mannen een mate van seksuele interesse behield. Twintig procent van hen behield een mate van erectiele functie na een jaar testosterondeprivatie [26]. Een pilotstudie die de beperkingen van patiëntgerapporteerd onderzoek wilde omzeilen, objectiveerde de erecties van 16 gecastreerde mannen tijdens visuele stimulatie [27]. Bij vier van de 16 mannen (25 %) bleek de erectiele functie nog voldoende voor penetratie. Hierbij is het van belang om op te merkten dat veel mannen met ED aangaven tijdens ADT hiervan geen of weinig hinder van te hebben. Deels omdat ze geen partner hebben, deels omdat de partner zelf een verminderd verlangen of seksueel probleem heeft [22]. Ook kan het gebrek aan seksueel verlangen er ook voor zorgen dat het gebrek aan erecties niet als probleem ervaren wordt [28]. Partners geven echter vaak aan dat ze in de seksuele relatie vooral de intimiteit missen, niet de penetratie op zich [21, 23, 29]. Mannen die aangeven dat ze meer hinder van de seksuele disfunctie(s) hebben meldden daarbij vaker depressie en een slechtere kwaliteit van leven [30]. Het is dan ook niet verrassend dat mannen die jonger zijn bij het starten van de testosterondeprivatie, meer hinder ervaren van de seksuele disfuncties die hierdoor ontstaan. De mate van hinder die gemeld wordt, hangt ook samen met een hogere mate van stress bij de partner en een slechtere kwaliteit van leven aangegeven door de partner ten tijde van de ADT [31, 32].

Wat betreft het counselen over ADT-gerelateerde seksuele veranderingen moet benadrukt worden dat het door testosteron gedreven seksuele verlangen niet de enige motivatie is voor het initiëren van seksuele activiteit. Zo spelen andere motiverende factoren een grote rol, waaronder het behoud van intimiteit, het behoud van gevoelens van mannelijkheid en eigenwaarde, het tevreden houden van de partner en het ervaren van levensvreugde [32, 33].

Samengevat heeft de diagnose prostaatkanker een dusdanige impact op de patiënt dat deze op zichzelf kan leiden tot depressie of seksuele disfuncties [8]. Daarnaast kampen veel mannen door het testosterontekort met een verlaagd energieniveau, een gebrek aan initiatief en psychische problematiek. De fysieke veranderingen die optreden, zoals het afnemen van de spiermassa en de veranderde vetverdeling, hebben invloed op het gevoel van mannelijkheid en het zelfbeeld, waardoor de zin in seks ook vermindert.

Tijdens ADT is het risico op het ontwikkelen van een depressie 41 % hoger dan bij eugonadale mannen [34]. Seksualiteit en intimiteit vormen voor velen een bron van levensgeluk en het gebrek eraan heeft daarmee invloed op het gemoed. Bovendien verhoogt het gemis aan intimiteit de kans om relationele of psychische problemen te ontwikkelen [35].

Van vrouwelijke partners is aangetoond dat ze zich minder aangetrokken voelen tot hun man door de veranderingen in de persoonlijkheid en lichaamsbouw die de ADT teweeg kan brengen. Andere vrouwen geven aan onzeker te worden door de verminderde aandacht die hun man voor hen heeft [36].

Urologen moeten in beperkte tijd veel informatie geven over het ziekteproces en de behandelingen van patiënten met prostaatkanker. Spreken over seksualiteit schiet er daardoor vaak bij in. Patiënten vinden het zelf lastig het onderwerp ‘seks’ ter sprake te brengen. Daarom verdwijnt dit onderwerp tijdens de behandeling naar de achtergrond [21, 37, 38]. Aangezien seksualiteit een grote invloed heeft op de kwaliteit van leven, dient dit aspect echter wel routinematig besproken te worden. Hulp van een verpleegkundig specialist of gespecialiseerd verpleegkundige is hierbij van grote toegevoegde waarde, aangezien deze vaak meer tijd heeft met de patiënt en het contact laagdrempeliger is [39, 40].

Wanneer het onderwerp tijdens een controlemoment met VS of verpleegkundige ter sprake is gebracht en er behoefte blijkt te zijn aan begeleiding op het gebied van de seksuele problematiek, dient een laagdrempelige verwijzing naar een seksuoloog of uroloog/androloog aangeboden te worden.

Sommige patiënten geven aan dat het seksueel functioneren voor hen van ondergeschikt belang is of dat ze geen actief seksleven hebben. Bij deze patiënten dient een gesprek over de impact van ADT op de seksuele functies niet geforceerd te worden. Wel is het goed om duidelijk te maken dat het gesprek over dit onderwerp op een later moment altijd nog gevoerd kan worden. Dit kan een belangrijke opening zijn, bijvoorbeeld wanneer de relationele of oncologische situatie verandert [41].

Bij degenen die geïnteresseerd zijn in het voortzetten van een actief seksleven, moeten de verwachtingen gemanaged worden en kan informatie verstrekt worden over de verschillende mogelijkheden die er zijn om seksueel actief te blijven. Uiteraard is de insteek wat betreft de informatievoorziening heel anders voor degenen die korter dan een jaar behandeld worden, dan voor de patiënten die langduriger (> 18 maanden) ADT dienen te krijgen. Wanneer in de gemetastaseerde setting gekozen wordt voor ‘levenslange’ ADT, zal het zwaartepunt wat betreft de counseling veel meer moeten liggen op acceptatie van de situatie en op het zoeken van andere vormen van intimiteit. Aan iedereen die ADT krijgt zou daarbij uitgelegd moeten worden dat het mogelijk is om tijdens de behandeling een deel van de seksuele verlangens en prestaties te behouden, maar ook dat de meeste patiënten wel een duidelijke afname van het verlangen bemerken en een forse achteruitgang ervaren van de erectiekwaliteit en de intensiteit van de orgasmen. Probeer tijdens het verstrekken van deze informatie vooral niet alle hoop weg te nemen. Doe dat door de mogelijkheden te bespreken om ook zonder erecties seksueel actief te blijven. Daarnaast kan uitleg gegeven worden over de medicamenteuze en mechanische mogelijkheden die er zijn om erecties op te wekken. Als de juiste informatie verstrekt is, zijn gemotiveerde mannen en stellen vaak in staat hun intieme leven op een andere manier vorm te geven [23, 29].

De behandelopties van ED ten tijde van ADT zijn dezelfde als voor de mannen die geen ADT krijgen. Androgeendeprivatie gaat gepaard met een verminderde peniele contractiliteit en afgenomen relaxatie van het caverneuze endotheel en de gladde spiercellen daarvan bij vasoactieve stimulering. Daarom is een lagere respons op fosfodiësterase type 5-remmers (PDE5i) te verwachten bij mannen die met LHRH-agonisten/antagonisten behandeld worden of zijn [3]. Desondanks is de eerste stap in de behandeling het starten van een PDE5i, mits er geen of beperkte schade is aan de neurovasculaire bundels. Het moet de patiënt in deze context duidelijk worden gemaakt dat het lastig is om adequate erecties te bewerkstelligen met PDE5i alleen, omdat voor de werking hiervan zowel intacte neurovasculaire bundels, als de aanwezigheid van adequate prikkels nodig is. Bovendien werken PDE5i alleen bij patiënten die nog in meer of mindere mate een erectie kunnen opwekken. Indien er geen enkele spontane tumescentie optreedt, zal gebruik van PDE5i weinig soelaas bieden.

Wanneer tijdens ADT bij mannen met PDE5i gestart wordt, is het aan te bevelen om maximale doseringen te gebruiken, zoals sildenafil 100 mg of tadalafil 20 mg op regelmatige basis (ten minste 1 tot 3 keer per week). Patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat de resultaten afhankelijk zijn van de aan- of afwezigheid van adequate stimulatie en dat de effecten versterkt kunnen worden door een vacuümpomp te gebruiken. Het gebruiken van een vacuümpomp in combinatie met een drukring kan op zichzelf al zeer effectief zijn voor het opwekken en behouden van erecties [42]. Hierbij moet uitgelegd worden dat het louter om mechanische hulp voor het opwekken van erecties gaat en dat geen van deze behandelingen zal leiden tot het versterken van de seksuele verlangens.

ADT verstoort ook de nachtelijke erecties, die normaliter geoxigeneerd bloed naar de corpora cavernosa brengen en zorgen voor rek op de tunica albuginea. Daarom zal tijdens een langdurige periode van ADT fibrosering van de corpora cavernosa optreden door het gebrek aan nachtelijke erecties. Deze fibrosering wordt reeds na enkele maanden peniele inactiviteit waargenomen [43].

De mate van reversibiliteit van fibrosering in de corpora cavernosa is onder andere afhankelijk van de ernst van de fibrosering en de duur van de peniele inactiviteit [44].

Het is duidelijk dat het opwekken van erecties door middel van vacuümpomptherapie, regelmatig gebruik van PDE5i en/of met intracaverneuze injectietherapie (ICI) helpt om de peniele lengte en de cavernosale elasticiteit te behouden [45, 46].

Gemotiveerde mannen die voorafgaand aan de ADT goede erecties hadden, kunnen tijdens de behandeling dus baat hebben bij peniele rehabilitatie, waarmee een regelmatige toevoer van zuurstofrijk bloed naar het erectieweefsel kan worden verzekerd [47]. De bruikbaarheid van peniele rehabilitatie tijdens ADT is echter nog niet aangetoond in een gerandomiseerde trial. De literatuur op dit gebied is schaars, maar retrospectief onderzoek bij 57 mannen die gemotiveerd waren de erecties te behouden onder ADT liet zien dat bijna 50 % baat had bij medicamenteuze behandeling. Daarbij lieten met name multimodale behandelopties goede resultaten zien, zoals hoge doseringen PDE5i en vacuümpomptherapie en/of ICI [1]. Ten slotte kan het implanteren van een erectieprothese bij geselecteerde patiënten onder levenslange ADT een goede optie zijn wanneer andere behandelmogelijkheden niet naar tevredenheid gebruikt kunnen worden.

Wat patiënten vaak niet weten is dat ook zonder erectie orgasmen bereikt kunnen worden. Tijdens ADT kan voor het bereiken van een orgasme echter gedurende een langere periode meer en intensere stimulatie nodig zijn. Voor partners kan daardoor de inspanning om een man tot een orgasme te brengen van een plezierige intimiteitservaring veranderen in een ‘werksessie’ [48]. In dat geval kan de aanschaf van een vibrator uitkomst bieden. Vibrostimulatie brengt intense prikkeling teweeg, waardoor het orgasme bereikt kan worden met minder inspanning. Als partners openstaan voor het kijken naar erotische films tijdens de seks, kan de extra mentale stimulatie helpen de opwinding te maximaliseren. Wanneer dergelijke films juist een negatief effect hebben op de intimiteit (wat vaker het geval is), kan de patiënt eventueel vooraf aan de seksuele activiteit alleen naar de beelden kijken om het verlangen op te wekken [27, 48].

De ervaring leert dat het bespreken van bovenstaande zaken en het uitspreken van wensen en verlangens van de patiënt en diens partner vaak al een opening vormen voor een nadere exploratie.

Voor degenen die de intimiteit tijdens de verschillende behandelingen voor prostaatkanker verloren hebben, kan het van grote toegevoegde waarde zijn om begeleiding te krijgen van een seksuoloog. Hij of zij kan hulp bieden bij het omgaan met de beperkingen en verwerken van de gevoelens van rouw. Ook bieden seksuologen begeleiding voor de acceptatie van de door ADT gemedieerde mentale en/of fysieke veranderingen die optreden. Voor stellen bij wie de intimiteit gaandeweg verloren is gegaan, kan seksuologische begeleiding in de nieuwe situatie van waarde zijn bij het hervinden ervan. Seksuologische counseling kan bij sommigen zelfs leiden tot een toename van de seksuele interesse en levenslust [35].

Het meest simpele en effectieve advies om seksueel actief te blijven tijdens ADT is om tijd in te plannen voor intimiteit. Want seksueel verlangen zal in deze situatie zeer waarschijnlijk niet spontaan ontstaan. Wachten op ‘zin’ brengt veelal teleurstelling met zich mee. Door tijd vrij te maken voor intimiteit en met aandacht op sensate-focus gebaseerde oefeningen te doen, kan een bevredigend intiem leven behouden worden, met of zonder penetratieve seks [48].

De effecten op het metabolisme en de cardiovasculaire conditie van patiënten tijdens ADT zijn merkbaar op verschillende gezondheidsniveaus, waaronder de erectiefunctie op de langere termijn.

Om de verslechtering van de endotheelfunctie, de botdichtheid en de vermoeidheid te beperken is voldoende lichaamsbeweging ten tijde van ADT van groot belang. Hierbij moet de focus vooral op het behoud van de spiermassa liggen.

Een goed opgezet onderzoek dat mannen willekeurig toewees aan standaardzorg versus oefeningen gedurende zes maanden na een radicale prostatectomie vond verbeteringen in de fysieke conditie in de interventiegroep. De oefeningen hadden echter geen impact op het herstel van de erectiefunctie [49].

Een pilotstudie die standaardzorg vergeleek met een begeleid lichaamsbewegingsprogramma van 12 weken onder 57 mannen op ADT liet wel zien dat mannen in de interventiegroep na het programma significant vaker seksueel actief waren. In de interventiegroep was 21 % bij aanvang van de ADT-behandeling en 17 % aan het einde van de behandeling seksueel actief. In de standaardzorggroep was dit 22 % bij aanvang van de therapie en 0 % na de behandeling [50].