De BUSCOPAN-studie. Een gerandomiseerde non-inferioriteitsstudie van continue butylscopolamine-infusie versus placebo voor niersteenkoliek onvoldoende reagerend op non-steroïdale anti-inflammatoire medicatie
Auteurs:
dr. Saskia Weltings, dr. K. Tim Buddingh, drs. Daniëlle C. van Diepen, prof. dr. Rob C. M. Pelger, prof. dr. Hein Putter, dr. Mandana Rad, dr. Barbara M. A. Schout, dr. Hossain Roshani
In een placebogecontroleerde, multicenter, dubbelblind gerandomiseerde studie met 128 patiënten met bevestigde niersteenkolieken is onderzocht of placebo non-inferieur is aan continue infusie van butylscopolamine. De ene arm kreeg continue infusie van butylscopolamine, de andere arm placebo (zoutoplossing i.v.). De primaire uitkomstmaat was de hoeveelheid escapemedicatie in aantal toegediende doses. Het mediane aantal doses was in beide groepen één. Het aantal extra doses in de placebogroep was 0,05, met een 95% robuust BI van −0,38–0,47. De bovengrens van het BI bleef onder de gestelde non-inferioriteitsgrens van 0,5 (p = 0,04). Er werden geen verschillen gezien tussen de groepen in secundaire uitkomstmaten. Placebo is non-inferieur aan butylscopolamine continue infusie ter pijnstilling bij patiënten met een niersteenkoliek. Op basis van dit onderzoek en eerdere studies blijkt continue infusie van butylscopolamine iv niet van meerwaarde te zijn bij de behandeling van patiënten met een niersteenkoliek.
Opmerkingen
Dit artikel is eerder gepubliceerd als: The BUSCOPAN study: a randomized-controlled non-inferiority trial of a continuous butylscopolamine infusion versus placebo in patients with a renal colic not responding to oral non-steroidal anti-inflammatory drugs, World J Urol. 2021 Jul;39(7):2747–2752. Epub 2020 Sep 19. https://doi.org/10.1007/s00345-020-03460-0.
Inleiding
Een niersteenkoliek, meestal veroorzaakt door een concrement in de hogere urinewegen, geeft enorme pijnklachten. NSAID’s (non-steroidal anti-inflammatory drugs, niet steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen) zijn de eerste keuze wanneer medicatie aan deze patiënten wordt gegeven om de pijn onder controle te krijgen. Wanneer NSAID’s onvoldoende werken of gecontra-indiceerd zijn, worden over het algemeen opioïden aanbevolen als tweede stap [1, 2]. Al ruim honderd jaar krijgen patiënten met niersteenkolieken spasmolytica voorgeschreven [3]. De rationale daarachter is dat spasmolytica leiden tot relaxatie van glad spierweefsel door de inhiberende werking van acetylcholine op de muscarinereceptoren in de wand van de ureter. Een type antimuscarinica dat al jaren veel wordt toegepast is butylscopolamine.
Intraveneuze (i.v.) toediening van butylscopolamine is een integraal onderdeel van de behandeling voor niersteenkolieken in Nederland en we schatten dat het middel jaarlijks aan enkele duizenden patiënten wordt gegeven. Het gebruik van butylscopolamine in andere landen varieert; hierover zijn geen gegevens beschikbaar. In de Nederlandse richtlijn is opgenomen dat butylscopolamine als tweede stap gegeven kan worden, na NSAID’s en vóór opioïden [4].
Het toedienen van butylscopolamine bij niersteenkoliek is begonnen met een gewoonte en niet gebaseerd op wetenschappelijk bewijs [3]. Een klein aantal studies heeft geprobeerd het effect aan te tonen van orale butylscopolamine en faalde daarin [3, 5‐8]. Enkele studies onderzochten bij patiënten met niersteenkoliek het effect van een enkele dosis butylscopolamine 20 mg i.v., maar deze dosis leidde bij deze patiënten niet tot minder opioïden- of metamizolgebruik [9]. Een recente gerandomiseerde studie vergeleek het effect van 80 mg i.v. butylscopolamine met placebo bij niersteenkolieken, maar vond geen statistisch significante verschillen tussen de placebo- en de butylscopolamine-groep[10].
In 2016 werd het ontbreken van wetenschappelijke onderbouwing voor het gebruik van butylscopolamine bij niersteenpatiënten geïdentificeerd als kennishiaat door de Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU), ondersteund door de Nederlandse Patiëntenvereniging (NPV) [4, 11]. De twijfel over de werking van het medicijn werd in 2019 ook opgenomen in de richtlijn over nier- en ureterstenen van het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) [12].
Wij verrichtten een multicenter dubbelblind gerandomiseerd onderzoek (RCT) naar het effect van butylscopolamine bij niersteenkolieken. Het primaire onderzoeksdoel was nagaan of placebo non-inferieur was aan continue infusie met butylscopolamine bij patiënten die opgenomen waren voor pijn bij niersteenkolieken, met als uitkomstmaat de benodigde escapemedicatie, het aantal extra giften opioïden.
Materiaal en methode
Studieopzet en populatie
Voor de BUSCOPAN-studie werden patiënten geselecteerd die opgenomen waren in twee niet-academische ziekenhuizen in Nederland tussen januari 2018 en november 2019. Het protocol is geregistreerd in het Nederlands Trial Register (Trial NL7819). Voor deze studie is medisch-ethische goedkeuring verkregen en proefpersonen tekenden informed consent bij inclusie.
Geïncludeerd werden volwassen patiënten met als opname-indicatie pijn bij een niersteenkoliek die onvoldoende afnam na toediening van orale NSAID’s en een concrement dat was aangetoond met CT-abdomen of echo. Exclusiecriteria waren zwangerschap of het geven van borstvoeding, een contra-indicatie of allergie voor een van de gebruikte medicamenten (NSAID’s, morfine, paracetamol), een temperatuur > 38,5 °C in de 24 uur voorafgaand aan de inclusie, een actuele behandeling voor urineweginfectie met antibiotica of een indicatie voor acute drainage van de hogere urinewegen.
Randomisatie, blindering en studieprocedure
Na inclusie werden de deelnemers met behulp van verzegelde enveloppen 1:1 gerandomiseerd naar continue infusie van butylscopolamine (Buscopan®, Sanofi SA) 100 mg/24 u of naar continue infusie van placebo (zoutoplossing) gedurende 24 u. Deelnemers, klinisch personeel en onderzoekers waren geblindeerd voor de toewijzingen totdat de gehele studie was afgerond.
Alle deelnemers kregen viermaal daags 1000 mg paracetamol oraal, drie keer daags 50 mg diclofenac oraal en één keer per dag tamsulosine 0,4 mg oraal. Escapemedicatie bestond uit piritramide 15 mg subcutaan zo nodig, tot een maximum van vijf keer, of uit anti-emetica i.v.
De onderzoekers vroegen aan het begin van de studieperiode naar de pijnscore en vervolgens opnieuw na 1 uur, 4 uur, 8 uur en 24 uur. Ook vroegen zij naar de bijwerkingen die zij ervaarden. Tevens noteerden zij van iedere patiënt de hoeveelheid escapemedicatie genoteerd. Deze medicatie had als doel een pijnscore te handhaven van onder de 4, een score die werd beschouwd als adequate pijnstilling. Na 24 uur werd de studieperiode beëindigd en kregen ook de deelnemers uit de placebogroep standaardzorg.
Statistiek
De primaire uitkomstmaat in dit onderzoek was de hoeveelheid escapemedicatie, gemeten als toegediende doses gedurende de gehele studieperiode (24 uur). Secundaire eindpunten waren vermindering van pijn als score op de Numeric Rating Scale (NRS), bijwerkingen, de tijd tot het toedienen van de laatste dosis escapemedicatie, het gebruik van anti-emetica en eventuele chirurgische interventie wegens persisterende pijnklachten.
De groepsgrootte werd berekend met een eenzijdige gepaarde t-toets (PASS version 08.0.16 [13]; NCSS LLC, Kaysville, UT, USA). De nulhypothese luidde dat voor de behoefte aan extra pijnstilling placebo niet inferieur is aan butylscopolamine. We stelden een non-inferioriteitsmarge van 0,5 als klinisch relevant. Met andere woorden, een infuus met butylscopolamine was gerechtvaardigd indien niet meer dan twee patiënten behandeld moesten worden om één gift morfine te voorkomen. Met een power van 80% en een eenzijdige significantie van α = 5%, kwam het aantal benodigde proefpersonen om non-inferioriteit te detecteren uit op 51 inclusies in elke arm. Deze data werden op populatieniveau berekend met standaarddeviaties van 1,0 en 1,0. Rekening houdend met een uitval van 20%, werden 128 inclusies per arm nodig geacht.
Alle statistische analyses werden verricht met SPSS statistics, versie 26.0 (IBM, Armonk, NY, USA).
Normaliteit van de data werd geanalyseerd met de Shapiro-Wilk toets. Data met een scheve verdeling werden geanalyseerd met een non-parametrische toets. Aangezien dit een non-inferioriteitsstudie betreft, werden de data voor het primaire eindpunt geanalyseerd met lineaire regressie met robuuste standaardfouten om te beschermen tegen niet-normaliteit van de uitkomst. Het 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) van het verschil tussen de gerandomiseerde groepen werd gebaseerd op deze robuuste standaardfouten. De numerieke continue data van de overige eindpunten werden geanalyseerd met de onafhankelijke t-toets en de scheef verdeelde data met de Mann-Whitney-U-test. Een p-waarde < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant. Als er breder was getoetst en bijvoorbeeld ook NRS-scores met elkaar waren vergeleken, werd een Bonferroni-correctie toegepast.
Resultaten
In totaal werden tussen januari 2018 en november 2019 290 patiënten met niersteenkolieken opgenomen in de twee deelnemende centra, van wie er 128 voldeden aan de inclusiecriteria en zijn gerandomiseerd. Na inclusie werden alsnog vier proefpersonen geëxcludeerd (fig. 1). Drie omdat zij koorts ontwikkelden en een indicatie hadden voor drainage van de hogere urinewegen. De vierde patiënt trok zich terug om persoonlijke redenen. Per arm bleven 62 patiënten over; er waren geen verschillen in de baseline- en patiëntkarakteristieken tussen de groepen, zoals te zien is in tab. 1.
Figuur 1
Stroomschema van de inclusie
Tabel 1
Baselinekarakteristieken
buscopan (n = 62)
placebo (n = 62)
geslacht, n (%)
– man
44 (71%)
41 (66%)
– vrouw
18 (29%)
21 (34%)
leeftijd, mean ± SD
49 ± 14
45 ± 15
BMI, mediaan (range)
28,2 (18,8–42,5)
26,6 (20,0–47,0)
kreatinine bij opname in mmol/l, median (range)
91 (49–180)
90 (53–169)
zijdigheid steen, i (%)
– links
34 (55%)
38 (61%)
– rechts
28 (45%)
24 (39%)
steengrootte in mm, mediaan (range)
5 (2–20)
5 (2–18)
steenpositie an (%)
– proximaal
24 (39%)
22 (37%)
– distaal
38 (61%)
39 (63%)
hydronefrose, n (%)
– geen
8 (13%)
9 (15%)
– mild (graad 1–2)
47 (76%)
44 (72%)
– ernstig (graad 3–4)
7 (11%)
8 (13%)
primair onderzoek, n (%)
– echografie
42 (68%)
37 (60%)
– CT-abdomen
53 (86%)
55 (89%)
NRS-score, mean ± SD
– bij studieaanvang
4,7 ± 2,7
4,7 ± 2,8
a Proximaal: craniaal van de kruising van de ureter met de iliacale vaten; distaal: caudaal van deze overkruising
×
Primaire uitkomst
In totaal hadden 68 van de 128 patiënten escapemedicatie nodig (55%). Het aantal doses morfine in de placebogroep was 1,0 (95%-BI = 0,7–1,4), net als in de butylscopolamine-groep (95%-BI = 0,7–1,3) (tab. 2). In de placebogroep werden 0,05 (95% robuust BI −0,38–0,47) extra doses escapemedicatie gebruikt in vergelijking met de butylscopolamine-groep. De bovenste limiet van het betrouwbaarheidsinterval bleef onder de non-inferioriteitsgrens van 0,5 (p = 0,04). Dit geeft aan dat placebo niet inferieur is aan butylscopolamine.
Tabel 2
Resultaten ten aanzien van score op de NRS, gebruik van escapemedicatie, bijwerkingen en ontslag na afsluiten van de studieperiode
butylscopolamine
placebo
doses piritramide; n (%)
– 0
28 (45%)
28 (45%)
– 1
14 (23%)
18(29%)
– 2
15 (24%)
9 (15%)
– ≥ 3
5 (8%)
7 (11%)
tijd tot laatste gift escapemedicatie in uren, mediaan (range)
7 (0–23 ¾)
9 ¼ (¼–24)
NRS-score, mean ± SD
– bij de start van de studie
4,7 ± 2,7
4,7 ± 2,8
– 1 uur na start van de studie
4,0 ± 2,6
4,3 ± 2,3
– 4 uur na start van de studie
3,4 ± 2,3
3,6 ± 2,8
– 8 uur na start van de studie
2,8 ± 2,9
2,9 ± 2,2
– 24 uur na start van de studie
1,6 ± 2,0
2,1 ± 2,4
aantal doses anti-emetica (%)
– 0
45 (73%)
45 (73%)
– 1
16 (26%)
10 (16%)
– 2
0
6 (10%)
– 3
0
1 (1%)
– 4
0
0
– 5
1 (1%)
0
bijwerkingen, n (%)
10 (%)
14 (%)
– duizeligheid
0
3
– misselijkheid
5
11
– braken
4
2
– droge mond
0
1
– hoofdpijn
0
1
– slaperigheid
1
1
– dyspnoe
0
1
– regurgitatie
1
0
ontslag na aflopen studieperiode, n (%)
35 (57%)
37 (60%)
* Bovenste grens van het 95%-BI reikt niet voorbij de non-inferioriteitsgrens van 0,5 (p = 0,04)
Secundaire uitkomsten
In beide groepen trad een vergelijkbare daling van pijnscore op gemeten met de NRS gedurende de 24 uur van de studieperiode (fig. 2). Er was geen statistisch verschil in tijd tot de laatste gift escapemedicatie met een mediaan van 7 uur in de butylscopolamine-groep en 9,3 uur in de placebogroep (tab. 2). 24 patiënten rapporteerden bijwerkingen, maar er waren geen statistische verschillen tussen de groepen. Er was ook geen verschil in het gebruik van anti-emetica en tijdens de studieperiode zijn geen chirurgische interventies uitgevoerd vanwege persisterende pijnklachten. Na afloop van de studieperiode konden 72 patiënten het ziekenhuis verlaten om verder poliklinisch vervolgd te worden (tab. 2). De andere 56 patiënten kregen standaardzorg met pijnstilling of een interventie, zoals een dubbel-J-katheter, nefrostomie of een ureterorenoscopie.
Figuur 2
NRS scores tijdens de studieperiode van 24 uur
×
Follow-up
De gemiddelde follow-upduur was 68 dagen in de butylscopolamine-groep en 60 dagen in de placebogroep. Meer dan 90% van de patiënten was steenvrij na twee maanden follow-up, waarbij minder dan de helft een chirurgische interventie of ESWL kreeg (tab. 3).
Tabel 3
Follow-up
butylscopolamine
placebo
steenvrij bij controle, n (%)
57 (92%)
59 (95%)
klachtenvrij bij controle, n (%)
55 (89%)
55 (89%)
interventie in de tussentijd (JJ/ESWL/URS/PCNL), n (%)
26 (42%)
22 (36%)
Discussie
Placebo is in onze resultaten non-inferieur aan continue infusie met butylscopolamine als behandeling voor pijnklachten bij patiënten met niersteenkolieken. Verder is er geen verschil in de pijnscores tussen de groepen gedurende de studieperiode van 24 uur. Deze resultaten rechtvaardigen een nieuwe evaluatie van de aanbeveling voor butylscopolamine door de NVU en evaluatie in elke instelling waar dit middel momenteel toegepast wordt voor niersteenkolieken. Deze resultaten ondersteunen de aanbeveling in de NICE-richtlijn van 2019, dat is gebaseerd op het wetenschappelijke bewijs dat op dat moment beschikbaar was [12].
Pijnklachten die veroorzaakt worden door ureterobstructie zijn waarschijnlijk te relateren aan een stijgende spanning in de wand van het nierbekken en aan het vrijkomen van prostaglandines. Symptomen kunnen toenemen door oedeem of inflammatie in de ureter [3]. NSAID’s remmen de prostaglandinesynthetase, wat resulteert in onderdrukking van pijnsensatie en ontsteking [7]. Eerder is al aangetoond dat NSAID’s superieur zijn aan opioïden als het gaat om pijnstilling bij patiënten met een niersteenkoliek [14].
Hyperperistaltiek van de ureter, die wordt gemoduleerd door alfa- en bèta-adrenerge receptoren, speelt ook een rol in dit fysiologische proces. Alfa-adrenerge receptorantagonisten zorgen voor relaxatie van het gladde spierweefsel van de urinewegen, wat steenpassage kan faciliteren. Een pijnstillend effect is echter nooit aangetoond [15]. Antimuscarinica, zoals butylscopolamine, kunnen relaxatie van glad spierweefsel induceren en ureterspasme verminderen [16]. Zo is het effect van butylscopolamine op de gastro-intestinale tractus uitgebreid bestudeerd en geaccepteerd, maar een effect bij niersteenkolieken is nooit aangetoond [17, 18].
Een aantal voorgaande studies is uitgevoerd met verschillende doses butylscopolamine en diverse toedieningswijzen, bijvoorbeeld: oraal, intramusculair of in enkele gevallen intraveneus [3, 10]. Meestal werd in die onderzoeken een enkele gift butylscopolamine toegepast en dan voornamelijk als een aanvulling om te vergelijken tussen diverse vormen van pijnstilling bij patiënten met niersteenkolieken, zoals NSAID’s en opioïden. Een recente Cochrane-analyse toonde aan dat toevoegen van antimuscarinica aan NSAID’s niet superieur is aan NSAID-monotherapie ter vermindering van de noodzaak tot escapemedicatie [19, 20].
Uit alle eerder uitgevoerde onderzoeken naar het effect van orale toepassing van butylscopolamine bleek dat met orale butylscopolamine geen voordeel te behalen viel bij patiënten met niersteenkolieken [5]. Dit is ook niet erg verrassend, aangezien orale toediening resulteert in een minimale resorptie van circa 8% [18, 21]. Van parenterale toediening is wel enig effect te verwachten. Na intraveneuze toediening dalen de plasmaconcentraties van butylscopolamine zeer snel en de halfwaardetijd varieert tussen 1 en 5 uur. De totale klaring is 1,2 l/min, waarvan 50% onveranderd uitgescheiden wordt door de nieren [9]. Het farmacologische effect van een enkele dosis verdwijnt volledig na 30–40 minuten [9]. In plaats van een bolus kan daarom een continue intraveneuze pomp gegeven worden om een farmacotherapeutisch effect te behouden.
In drie studies werd het effect onderzocht van een enkele dosis intraveneuze butylscopolamine. Holdgate en Oh concludeerden in hun gerandomiseerde studie dat er geen bewijs is dat het toevoegen van butylscopolamine intraveneus de behoefte aan extra opioïden vermindert. Zij onderzochten echter het effect van een enkele dosis van 20 mg i.v. butylscopolamine bij patiënten die werden verdacht van niersteenkolieken, waarbij de diagnose in 40 gevallen niet bevestigd werd [5]. Een enkele geblindeerde studie van Stankov et al. in 1994 toonde een pijnvermindering na 30 en 50 minuten na een bolus van 20 mg butylscopolamine, vergelijkbaar met tramadol (100 mg i.v.), maar significant lager dan de waarden die met metamizol (2,5 g i.v.) werden bereikt [6]. Een derde studie vergeleek een enkele dosis butylscopolamine (20 mg i.v.) met papaverine (60 mg i.v.) en pethidine (50 mg i.v.) en concludeerde dat VAS-scores significant hoger waren in de butylscopolamine-groep [22].
Slechts één onderzoeksgroep bestudeerde continue infusie van butylscopolamine (80 mg i.v.) bij niersteenkolieken in vergelijking met placebo en tramadol. Zij concludeerden dat een enkele tramadolinfusie een veilig alternatief is voor infusie met spasmolytica. De power van deze studie was echter te beperkt om een voordeel van butylscopolamine mee te detecteren, omdat de patiënten in beide groepen startten met een enkele gift butylscopolamine [10]. Daarnaast was het medisch personeel niet geblindeerd voor de studiemedicatie.
Ons onderzoek is adequaat gepowerd en dubbel geblindeerd. Alle patiënten hadden een steen in de urinewegen die was bevestigd met CT-abdomen (88%) of echografie. Een hoog percentage van alle geïncludeerde patiënten voldeed daadwerkelijk aan de inclusiecriteria en inclusie werd voltooid binnen het beoogde tijdspad van 24 maanden. Het aantal exclusies was met 3% laag. Het is om deze reden aannemelijk dat de studiepopulatie een goed beeld geeft van de patiëntenpopulatie met niersteenkolieken en dat de bevindingen ook als zodanig geëxtrapoleerd kunnen worden.
Het onderzoek heeft enkele beperkingen. In sommige ziekenhuizen wordt 120 mg butylscopolamine per 24 uur toegediend, in plaats van de 100 mg in onze studie. Het is onwaarschijnlijk, maar het kan niet volledig worden uitgesloten, dat de aanvullende 20 mg nog een invloed had kunnen hebben op de onderzoeksresultaten. Ook is er acht keer een protocolschending gemeld, waarbij een patiënt diclofenac weigerde, maar later wel piritramide kreeg ten tijde van een koliekaanval.
Op het eerste gezicht zal het stoppen met butylscopolamine bij niersteenkolieken geen grote gevolgen hebben. Het bijwerkingenprofiel is niet ongunstig. Daarnaast is het middel goedkoop en stoppen zal dan ook niet tot kostenbesparing leiden. De voorbereiding, toediening en observatie van een continue infusie is echter wel belastend voor het verpleegkundig personeel, en de patiënt is met een pomp met continue infusie minder mobiel. Hoewel butylscopolamine over het algemeen als veilig wordt beschouwd, benadrukte een recente update uit het Verenigd Koninkrijk dat er wel potentiële gevaren voor patiënten met onderliggend cardiaal lijden kunnen zijn [23]. Aangezien het gebruikelijk is om patiënten na het staken van de continue infusie nog enkele uren in het ziekenhuis te observeren om te zien of hij of zij pijnvrij blijft zonder butylscopolamine, zal het niet meer geven van butylscopolamine naar verwachting resulteren in een kortere opnameduur en minder ziekenhuisopnames bij niersteenkolieken.
Conclusie
Placebo is non-inferieur aan intraveneuze toediening van butylscopolamine voor pijnstilling bij patiënten met niersteenkolieken. Naar onze mening zijn er geen extra studies noodzakelijk om de toepassing van butylscopolamine voor deze indicatie te onderzoeken. Patiënten met niersteenkolieken zouden derhalve behandeld moeten worden met adequate pijnstilling (paracetamol, NSAID’s en opioïden zo nodig) en er is geen rol voor continue intraveneuze toediening van butylscopolamine.
Open Access This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made.
Het Tijdschrift voor Urologie is het enige peer-reviewed Nederlandstalige tijdschrift in het vakgebied. Het verschijnt 8 keer per jaar en bevat naast wetenschappelijke artikelen ook case-reports en de abstracts van de voor- en najaarsvergaderingen van de NVU.
De BUSCOPAN-studie. Een gerandomiseerde non-inferioriteitsstudie van continue butylscopolamine-infusie versus placebo voor niersteenkoliek onvoldoende reagerend op non-steroïdale anti-inflammatoire medicatie
Auteurs
dr. Saskia Weltings dr. K. Tim Buddingh drs. Daniëlle C. van Diepen prof. dr. Rob C. M. Pelger prof. dr. Hein Putter dr. Mandana Rad dr. Barbara M. A. Schout dr. Hossain Roshani
