Introductie
Het spierinvasieve blaascarcinoom is een agressieve ziekte die, ondanks ingrijpende en tijdige behandeling vaak resulteert in een matige prognose. De gerapporteerde vijfjaarsoverleving van de huidige standaardtherapie (bilaterale pelviene lymfeklierdissectie (ePLND) en radicale cystectomie) varieert van 36–62 % [1−4]. Voor patiënten met lymfogene metastasen (N+) of lokaalgevorderde ziekte (T3–T4) is de prognose nog slechter, met een vijfjaarsoverleving van 26–38 % [3, 5]. Bij de patiënten met een lokaal gevorderd blaascarcinoom heeft deze matige prognose waarschijnlijk te maken met een onderstadiëring van de lymfeklierstatus en/of met occulte micrometastasen op het moment van de diagnose [6]. Bij ongeveer 34 % van de patiënten met een klinisch lymfekliernegatief (cN0) lokaal gevorderd blaascarcinoom (T3–T4), wordt bij chirurgie uiteindelijk toch lymfekliermetastasering vastgesteld [7]. Ook de klinische stadiëring na neoadjuvante chemotherapie blijkt slechts een matige betrouwbaarheid te hebben. In een recente serie vanuit het NKI-AVL bleek bij complete responders na chemotherapie bij 37,5 % nog sprake van resttumor bij uiteindelijke chirurgie (negatief voorspellende waarde 62,5 %) [8].
Multimodulaire behandeling
Neoadjuvante chemotherapie en chirurgie
De ontwikkeling van multimodulaire behandelstrategieën, zoals de toevoeging van neoadjuvante cisplatinebevattende combinatiechemotherapie voorafgaand aan chirurgie, heeft geleid tot een verbetering van de prognose, met name bij patiënten met een lokaal gevorderd spierinvasief blaascarcinoom, alhoewel de literatuur slechts een toename van 6,5 % in overall survival beschrijft na vijfjaar follow-up [9−14].
Het is gebleken dat de uiteindelijke respons op neoadjuvante chemotherapie een belangrijke voorspellende factor is, aangezien patiënten met downstaging tot een niet-spierinvasief stadium (< ypT2N0) en patiënten met complete pathologische respons (ypT0N0) een betere prognose hebben met een vijfjaarsoverleving van 69% vs. een vijfjaarsoverleving van 26 % van patiënten met persisterend spierinvasief blaascarcinoom [15−19]. Desalniettemin is weinig bekend over de prognostische impact van persisterende lymfekliermetastasen na inductiechemotherapie, alhoewel deze situatie zeer waarschijnlijk gepaard gaat met een infauste prognose [20].
Consoliderende lokale therapie
Aangezien bij één op de drie patiënten met een radiologisch complete respons toch nog sprake blijkt te zijn van residuele ziekte na neoadjuvante chemotherapie bestaat er zeker een indicatie voor een lokale consoliderende behandeling [8]. Momenteel is chirurgie de standaard behandelkeuze voor lokale controle, een behandeling die met name effectief is gebleken voor een lokaal beperkte resttumor. Patiënten met klinisch lymfeklierpositieve ziekte na inductiechemotherapie (ycN+) blijken een significant slechtere prognose te hebben dan patiënten met een klinisch lymfekliernegatieve status (ycN0). Hetzelfde geldt voor de pathologische lymfeklierstatus [20]. Alhoewel chirurgie van belang kan zijn voor adequate stadiëring en daarmee de prognose, is onduidelijk wat de meerwaarde van chirurgie is bij lymfeklierpositieve ziekte na inductiechemotherapie. De rol van consoliderende lokale therapie bij deze patiëntengroep zal nog verder verhelderd moeten worden.
Chemotherapie en radiotherapie
Naast de combinatie van chemotherapie met radicale chirurgie (cystectomie) is de afgelopen jaren ook steeds meer aandacht voor een combinatie van chemotherapie met radiotherapie, sequentieel of gelijktijdig. Een overzicht van chemoradiatiestudies bij blaaskanker is weergegeven in tab. 1; [21−28]. Een belangrijk voordeel van deze combinatie is het blaassparende karakter ervan. Met name in Groot-Brittannië heeft men veel ervaring opgedaan met deze behandeling [28]. De behandeling van blaaskanker met radiotherapie is in Nederland de afgelopen jaren met name voorbehouden geweest aan oudere patiënten met veel comorbiditeit, bij wie een grote operatie niet haalbaar zou zijn. Echter, door de verbeterde radiotherapeutische technieken en beter inzicht in de behandeling met chemotherapie kan een dergelijke multimodulaire behandeling met chemotherapie en radiotherapie wellicht ook toepasbaar zijn bij patiënten bij wie nu standaard voor een radicale cystectomie met urinedeviatie wordt gekozen. Daarnaast zullen patiënten het vooruitzicht van een blaassparende therapie over het algemeen aantrekkelijk vinden. James et al. beschrijven een multicenter fase 3-studie waarin 360 patiënten met spierinvasief blaascarcinoom werden gerandomiseerd tussen uitwendige radiotherapie met of zonder gelijktijdige chemotherapie [28]. De onderliggende hypothese is dat de chemotherapie als radiosensitizer fungeert, waardoor de effectiviteit van de uitwendige radiotherapie significant wordt vergroot [29]. Als radiosensitizer werd door James et al. gebruikgemaakt van een combinatie van 5-fluorouracil en mitomycine-C. In deze studie waren twee radiotherapieschema’s toegestaan: 55 Gy in 20 fracties in vier weken of 64 Gy in 32 fracties in 6,5 weken. De locoregionale ziektevrije overleving was significant beter in de chemoradiatiegroep dan in de radiotherapiegroep met een tweejaars-recidiefvrije overleving van 67 % bij chemoradiatie en 54 % bij radiotherapie. De vijfjaars-overall survival bij chemoradiatie was 48 vs. 35 % bij radiotherapie, een niet-statistisch significant verschil [28]. De conclusie luidde dat de toevoeging van een radiosensitizer zoals 5-fluorouracil en mitomycine-C bij de chemoradiatie met name meerwaarde heeft voor een betere lokale controle en geen evidente invloed heeft op systemische ziekte [28, 30].
Tabel 1
Studies naar chemoradiatie [34].
[++]studie |
n
| behandelmodaliteiten | mediane FU (mnd) | CR (%) | OS | lokaal recidief na CR (%) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
niet-invasief | invasief | ||||||
[−]RTOG 85-12 [21] | 42 | TURT; CRT (Cis) | 36 | 66 | 64 % (3 jr) | 14 | 25 |
[+]RTOG 88-02 [22] | 91 | TURT; MCV; CRT (Cis) | 46 | 68 | 62 % (4 jr) | 26 | 24 |
[−]RTOG 89-03 [23] | 123 | TURT; MCV; CRT (Cis) | 61 | 59 | 49 % (5 jr) | 28 | 15 |
[+]RTOG 95-06 [24] | 34 | TURT; CRT (5-FU) | 29 | 67 | 83 % (3 jr) | 30 | 15 |
[−]RTOG 97-06 [25] | 52 | TURT; CRT (Cis) | 26 | 74 | 61 % (3 jr) | 13 | 6 |
[+]RTOG 99-06 [26] | 80 | TURT; CRT (Pac/Cis); Gem/Cis | 49 | 81 | 56 % (5 jr) | 11 | 12 |
[−]MGH [27] | 348 | verschillende behandelschema’sa
| 348 | 72 | 52 % (5 jr) | 29 | 16 |
[+]BC2001
b, [28] | 182 | TURT; ± NAC (Cis); CRT (5-FU/MMC) | 70 | onbekend | 48 % (5 jr) | 14 | 11 |
In het kader van blaassparende therapie is door Efstathiou et al. een serie van 348 patiënten met spierinvasief blaascarcinoom (cT2-4a) beschreven, bij wie een trimodulaire behandeling werd toegepast, bestaande uit een maximale transurethrale resectie van de blaastumor (TURT) gevolgd door chemoradiatie (cisplatinebevattende chemotherapie en gelijktijdige uitwendige radiotherapie) [27]. In deze studie werd na 40 Gy radiotherapie een controleblaasbiopsie verricht voor responsevaluatie. Bij 72 % van de patiënten bleek sprake van een complete respons en werd verder behandeld met consoliderende chemoradiatie (25,2 Gy met een aanvullende cisplatinekuur). Uiteindelijk werd bij 102 patiënten (29 %) toch een cystectomie verricht; bij 17 % direct omdat geen complete respons werd bereikt en bij 12 % een salvagecystectomie vanwege een recidief invasief blaascarcinoom. De vijfjaars-kankerspecifieke overleving was 64 % (74 % voor T2; 53 % voor T3–T4). Een van de belangrijkste voorwaarden voor een dergelijke blaassparende strategie is een intensieve cystoscopische follow-up, zodat in het geval van een lokaal recidief in de blaas, tijdig kan worden overgegaan tot een salvagebehandeling [27]. Tab. 2 toont een mogelijk follow-upschema voor de controles na chemoradiatie [31]. Uit deze studie bleek verder dat het verrichten van een macroscopisch radicale TURT een belangrijke prognostische factor is. In het geval van een complete TURT bleek 79 % van de patiënten een complete respons op de inductiechemotherapie te bereiken vs. 57 % van de patiënten met een macroscopisch incomplete TURT (p < 0,001). Daarnaast was bij de patiënten met een complete TURT in 22 % van de gevallen uiteindelijk een cystectomie noodzakelijk, terwijl dit bij 42 % van de patiënten met een incomplete TURT (p < 0,001) het geval was [27].
Tabel 2
Follow-up na chemoradiatie van de blaas [31].
maanden na chemoradiatie | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 | 36 | 48 | 60 | |
CT thorax-abdomen | x | x | x | x | x | x | x | x | |
Laba
| x | x | x | x | x | x | x | x | x |
cystoscopie | x | x | x | x | x | x | x | x | x |
Salvage cystectomie na (chemo)radiotherapie
In het geval van een niet-spierinvasief recidief blaascarcinoom na (chemo)radiotherapie kan besloten worden tot lokale therapie middels blaasinstillaties met bijvoorbeeld mitomycine C of BCG [32−35]. Wanneer echter na chemoradiatie sprake blijkt te zijn van een spierinvasief recidief, zal besloten moeten worden tot een salvagecystectomie. Deze salvagechirurgie gaat mogelijk gepaard met een wat groter complicatierisico dan een primaire cystectomie [36−38]. In een serie van Eisenberg et al. worden de uitkomsten geëvalueerd van 148 patiënten die een salvagecystectomie hebben ondergaan na een hoge dosis uitwendige radiotherapie op de bekkenregio. Hierbij hebben zij gestandaardiseerd gebruikgemaakt van het Clavien-Dindo-systeem om vroege (< 90 dagen) en late (> 90 dagen) complicaties te registreren. Vergeleken met de literatuur was het complicatierisico in deze serie hoog (77 %), waarbij met name gastro-intestinale complicaties (30,7 %) het meest frequent voorkwamen, gevolgd door infectieuze (15,2 %) en bloedingscomplicaties (9,9 %).
Eswara et al. beschrijven een serie van 91 patiënten, die na aanvankelijke multimodulaire therapie (TURT, uitwendige radiotherapie en chemotherapie) alsnog een salvagecystecomie ondergingen [38]. Zij maakten onderscheid tussen patiënten die een ‘immediate’ salvagecystectomie ondergingen vanwege incomplete respons na inductiechemoradiatie (n = 51; 56 %) en patiënten die een ‘delayed’’ salvagecystectomie ondergingen vanwege een recidief T1–4-blaascarcinoom, dat werd gevonden tijdens follow-up (n = 40; 44 %). Bij de immediate cystectomiegroep werden significant meer cardiovasculaire en hematologische complicaties binnen 90 dagen vastgesteld (inclusief longembolie, myocardinfarct, diepveneuze trombose en anemie. Daarentegen werden in de delayed cystectomiegroep significant meer wondgenezingsproblemen gezien, zoals fasciedehiscentie, wondinfectie, ureterstricturen, anastomosestricturen en stomacomplicaties, waarvoor revisie werd verricht. Deze complicaties kwamen bijna driemaal vaker voor in de delayed cystectomiegroep dan in de andere groep [38].
In tegenstelling tot de eerder genoemde series, is door Ramani et al. een grote single-centerserie gepubliceerd waarin geen verschillen werden gevonden in perioperatieve mortaliteit tussen primaire cystectomie (n = 426) vs. salvagecystectomie na uitwendige bestraling op het bekken (n = 420). Ook werden tussen beide groepen geen significante verschillen gevonden in complicaties, behoudens een hoger percentage stomaproblematiek (stenosering) in de bestraalde groep [39]. Ook andere series tonen geen hogere postoperatieve risico’s bij salvagecystectomie; het type urinedeviatie bij patiënten met status na bekkenbestraling heeft evenmin invloed op de postoperatieve risico’s [36, 40].
Toxiciteit na chemoradiatie en kwaliteit van leven
Naast het oncologische doel heeft een blaassparende behandeling uiteraard ook een adequate functionele uitkomst als doel. Dat betekent dat eventuele toxiciteit van de behandeling goed moet worden geregistreerd en dat late toxiciteit beperkt moet blijven. De kwaliteit van leven na chemoradiatie vanwege invasief blaascarcinoom op de langere termijn werd door Zietman et al. gerapporteerd van twee groepen. De ene groep bestond uit patiënten (n = 49) die een trimodulaire blaassparende therapie hadden ondergaan (maximale transurethrale resectie van de blaastumor gevolgd door chemoradiatie) en de andere groep bestond uit patiënten met een intacte blaas, na een mediane follow-up van 6,3 jaar [41]. Bij urodynamisch onderzoek bleek bij 75 % van de patiënten sprake van een adequaat functionerende blaas. Een afname in blaaswandcompliantie werd gezien bij 22 % van de patiënten, echter, bij slechts één op de drie patiënten leidde deze afname tot irritatieve mictieklachten. Verder werd bij één op de vijf patiënten (22 %) gastro-intestinale symptomen gerapporteerd, hetgeen 14 % van de patiënten als klachten classificeerde.
Efstathiou et al. beschrijven de follow-up op de langere termijn van patiënten (n = 157) die werden behandeld met chemoradiatie vanwege een spierinvasief blaascarcinoom, waarbij geselecteerd werd op een minimale overleving van twee jaar met intacte blaas [42]. De mediane follow-up in deze groep was 5,4 jaar (range 2–13). Late graad 3-toxiciteit werd vermeld bij 11 patiënten (7 %), van wie negen patiënten (5,7 %) met irritatieve mictieklachten (urgency, frequency of hematurie) en drie patiënten (1,9 %) met gastro-intestinale klachten (sigmoïdobstructie, proctitis). De mediane termijn tot het ontwikkelen van late graad 3-toxiciteit was 22 maanden. De mediane duur van de mictieklachten was 7,1 maanden (range 4–33) voordat de ernst van de klachten afnam. Hiermee kan gesteld worden dat de late toxiciteit van chemoradiatie bij het blaascarcinoom beperkt is en dat veel patiënten na twee jaar follow-up hun eigen blaas nog konden behouden [30].
Conclusies
Concluderend kan gesteld worden dat voor het spierinvasieve blaascarcinoom, de cystectomie met urinedeviatie vooralsnog de ‘gouden standaard’ blijft. Echter, bij een geselecteerde patiëntengroep met een spierinvasief blaascarcinoom, kan een multimodulaire blaassparende behandeling tot de mogelijkheden behoren. Daarbij zal een aanzienlijke groep ook op langere termijn een goede ziektevrije overleving hebben, een goede blaasfunctie behouden en slechts beperkte gastro-intestinale klachten ervaren. Echter, een nauwgezette follow-up met beeldvorming en cystoscopie zal nodig zijn om eventuele recidiefziekte tijdig op te sporen en te kunnen behandelen.
Een deel van de introductie van dit artikel is eerder verschenen in het proefschrift getiteld: High risk bladder cancer: staging, risk assessment and treatment options. Richard P. Meijer, 2014.
Open Access This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made.