Impact van de ¹⁸F-DCFPyL PET/CT-scan op het behandeladvies voor patiënten met prostaatkanker en een biochemisch recidief na curatieve therapie

Prostaatkanker bij oudere mannen is, na longkanker, de tweede meest voorkomende maligniteit [1]. Robotgeassisteerde laparoscopische radicale prostatectomie (RALP) en uitwendige bestraling (external beam radiation therapy; EBRT) zijn twee belangrijke curatieve behandelingen voor gelokaliseerd prostaatkanker. Van alle met RALP of EBRT behandelde patiënten ontwikkelt 20–50% binnen 10 jaar echter een biochemisch recidief (BCR) [2‐6].

Sinds de introductie van prostaatspecifiek membraanantigen (PSMA) positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT) is de detectie van metastasen bij patiënten met BCR-prostaatkanker en een laag prostaatspecifiek antigeen (PSA) gehalte duidelijk verbeterd [7, 8]. Naast de veel gebruikte ⁶⁸Gallium-PSMA-11 [9] is ¹⁸F‑DCFPyL een nieuwe, veelbelovende tweede generatie ¹⁸F‑gelabelde tracer [10]. Met beide tracers worden metastasen beter gedetecteerd dan met conventionele beeldvorming, zoals CT, botscintigrafie of MRI [8, 11, 12]. Daarbij laten meerdere studies zien dat PSMA PET/CT een hoge positief-voorspellende waarde heeft bij patiënten met BCR-prostaatkanker [13, 14].

Als de diagnostiek verbetert door de toepassing van moderne beeldvorming, is het mogelijk dat het behandeladvies ook verandert op basis van verbeterde stadiëring [15]. Calais et al. hebben laten zien dat het beleid veranderde bij 54/101 (53%) prostaatkankerpatiënten bij wie een ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT-scan werd gemaakt vanwege BCR [16]. Vergelijkbare resultaten werden gevonden door Song et al., die in hun onderzoek bij 60% (43/72) van de prostaatkankerpatiënten een verandering van het beleid doorvoerden op basis van de ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-scan bij patiënten met een BCR [17]. In deze studies werd als uitkomstmaat echter het daadwerkelijk uitgevoerde beleid genomen in tegenstelling tot het voorgestelde beleid op basis van de PSMA PET/CT-scan, waardoor ook andere factoren, zoals de voorkeur van de patiënt, mogelijk invloed hebben gehad op de uitkomsten. In de huidige studie werd de rol van de ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-scan op het behandeladvies onderzocht door in een groot cohort patiënten met BCR-prostaatkanker na RALP of EBRT meerdere casus te beoordelen, met en zonder kennis van de uitkomsten van de ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-scan.

Deze studie werd uitgevoerd in het Prostaatkankernetwerk Nederland (Amsterdam UMC, het VU medisch centrum (VUmc), het Antoni van Leeuwenhoek (AVL) en de Noordwest Ziekenhuisgroep (NWZ)) in de periode december 2016 tot december 2019. Er werd goedkeuring verkregen van de medisch-ethische toetsingscommissie van zowel het VUmc (VUmc2020.048) als het AVL (IRBd19-182), waarbij er geen noodzaak was om informed consent te vragen. Alle patiënten die werden geïncludeerd van het NWZ gaven informed consent.

In de huidige studie werd de impact van de ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-scan op een verandering van het behandeladvies geanalyseerd bij patiënten met BCR na RALP of EBRT. De dossiers van 253 patiënten werden separaat gepresenteerd aan twee in uro-oncologie gespecialiseerde urologen, die een behandeladvies formuleerden. In eerste instantie werd deze beslissing genomen zonder kennis te nemen van de uitkomsten van een ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-scan en daarna met de informatie die deze scan opleverde. Bij 44,0% (66/150) van de patiënten die initieel een RALP ondergingen (mediane PSA-waarde ten tijde van de PSMA-scan 0,5 ng/ml; IQR = 0,2–1,1), leidden de ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-bevindingen tot een verandering in behandeladvies. Dat was ook het geval bij 31,7% (13/41) van de patiënten die zowel RALP als SRT ondergingen (mediane PSA-waarde ten tijde van de PSMA-scan 0,9 ng/ml; IQR = 0,3–2,8) en bij 38,7% (24/62) van de patiënten die in eerste instantie werden behandeld met EBRT (mediane PSA-waarde ten tijde van de PSMA-scan 2,8 ng/ml; IQR = 1,3–5,6).

Eerdere studies die de impact van ⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT op het behandeladvies van patiënten met prostaatkanker hebben onderzocht, vonden veelbelovende resultaten betreffende veranderingen van het behandeladvies. Albisinni et al. vonden een verandering van het beleid bij 76% (99/131) van de patiënten die een ⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT-scan ondergingen voor BCR [24]. In die studie werden echter 14 verschillende behandelcategorieën gebruikt, en in onze studie vier, waardoor een verandering van het behandeladvies in de studie van Albissini et al. meer waarschijnlijk was. Daarnaast was active surveillance een vaak gekozen behandelstrategie. In de studie van Albissini et al. werden gevallen waarin zonder de bevindingen van de PSMA-scan een systemische therapie werd voorgesteld, maar na de PSMA-scan active surveillance, opgevat als beleidswijziging. In onze studie werd active surveillance samengenomen met (uitgestelde) hormonale therapie als definiëring van daadwerkelijke verandering van behandelstrategie in plaats van slechts uitstel van behandeling. Bovendien lag de mediane PSA-waarde ten tijde van de PSMA PET/CT-scan in hun studie duidelijk hoger (2,2 ng/ml) dan in onze studie, waardoor het waarschijnlijk is dat er een groter deel van de PSMA-scans positief is geweest dan in ons cohort (mediane PSA-waarde 0,8 ng/ml) [24].

Calais et al. evalueerden tevens de impact van ⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT-scans op veranderingen van het beoogde beleid [16]. Een verandering van het beleid werd gezien bij 53% (54/101) van de geïncludeerde patiënten, met name bij patiënten met een positieve ⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT-scan. Net als Albissini et al. [24] gebruikten Calais et al. negen verschillende behandelmogelijkheden, waaronder active surveillance. Zij scanden patiënten met BCR bij een mediane PSA-waarde van 1,7 ng/ml (range = 0,05–140 ng/ml), een waarde die opnieuw substantieel hoger ligt dan de mediane PSA-waarde van de patiënten in onze studie (0,8 ng/ml). Calais et al. gebruikten tevens de beoogde behandeling voor de PSMA-scan als uitgangssituatie en vergeleken die situatie met de daadwerkelijk uitgevoerde therapie. Door de geïmplementeerde therapie te gebruiken in plaats van de voorgestelde therapie, hebben andere factoren, zoals de voorkeur van de patiënt mogelijk invloed gehad op de resultaten.

Slechts één eerdere studie onderzocht de impact van ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-scan op het behandeladvies bij patiënten met BCR. Song et al. vonden een verandering in beleid bij 60% (43/72) van de patiënten met BCR [17]. Zij gebruikten tevens het daadwerkelijk uitgevoerde beleid na ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT in plaats van de voorgestelde therapie, hetgeen mogelijk heeft geleid tot beïnvloeding van de resultaten. Daarbij was de mediane PSA-waarde ten tijde van de PSMA-scan 3,0 ng/ml, duidelijk hoger dan in onze studie, wat mogelijk heeft geleid tot een hoger percentage positieve scans en een hoger percentage beleidsveranderingen.

Om te onderzoeken of er onafhankelijke voorspellers waren voor een verandering van het beleid bij patiënten met BCR, werd een multivariabele logistische regressieanalyse uitgevoerd. Een positieve ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT (miTr, miN1, miM1a-c), een positieve pathologische lymfeklierstatus (pN1) en een negatieve chirurgische marge (R0) waren significant geassocieerd met een verhoogde kans op een beleidswijziging op basis van de ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-scan. Patiënten met een negatieve lymfeklierstatus (pN0) en een positieve chirurgische marge (R1) hadden een significant lagere kans op het hebben van een beleidswijziging op basis van de bevindingen van de PSMA-scan. Indien de kans op een verandering van het behandeladvies nihil is, zou het mogelijk zijn om bij die patiënten geen ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-scan te maken. Vervolgstudies zijn echter nodig om dit verder te onderzoeken.

Het is van belang te noemen dat een beleidswijziging op basis van moderne beeldvorming niet direct vertaald kan worden naar verbeterde oncologische uitkomsten. In het prospectieve, gerandomiseerde onderzoek van Hofman et al. die de diagnostische accuratesse van PSMA PET/CT-beeldvorming onderzochten bij 302 patiënten met hoogrisicoprostaatkanker, werden patiënten gerandomiseerd voor ofwel conventionele beeldvorming door middel van CT- en botscan ofwel een ⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT-scan [12]. De PSMA-scan was sensitiever dan conventionele beeldvorming voor de detectie van metastasen en veranderingen van het beleid werden vaker geobserveerd in het PSMA-cohort. Ondanks de aangetoonde verbeterde diagnostiek, werd de (ziektevrije) overleving nog niet onderzocht. Op basis van vroege detectie van recidieven en metastasen is de aanwezigheid van het Will Rogers fenomeen waarschijnlijk: het verbeteren van de klinische uitkomsten in aparte groepen, zonder het veranderen van de prognose van de gehele groep [15]. Hoewel de PSMA-scan steeds vaker wordt geïmplementeerd als standard of care, zal het effect van deze verbeterde diagnostiek op de oncologische uitkomsten echter nog moeten blijken uit toekomstige onderzoeken.

Deze studie heeft verschillende limitaties. Allereerst werden de ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-scans vervaardigd in drie verschillende ziekenhuizen met verschillende PET-scanners, scanprotocollen en nucleair geneeskundigen die de scans beoordeelden. Dit heeft mogelijk gezorgd voor heterogene resultaten. Ten tweede resulteert persoonlijke interpretatie van Europese en Nederlandse richtlijnen mogelijk in verschillende behandelvoorkeuren, zowel tussen behandelaren onderling als tussen verschillende landen. Een voorbeeld hiervan is MDT, dat verantwoordelijk is voor 13% van de beleidswijzigingen en dat in de EAU-richtlijnen wordt gezien als experimenteel bij patiënten met oligometastasen [22]. Bovendien ondergingen alle patiënten in onze studie een ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-scan ten behoeve van herstadiëring, waardoor conventionele beeldvorming niet is uitgevoerd. Het is daarom mogelijk dat een deel van de gevisualiseerde laesies ook zou zijn gevonden met behulp van conventionele imaging. Ten slotte is het, vanwege de retrospectieve analyse, mogelijk dat er een bias is opgetreden. Het is daarom belangrijk prospectief gerandomiseerd onderzoek uit te voeren naar de rol van de PSMA-scan op de voorgestelde behandeling bij patiënten met een BCR-prostaatkanker.

Deze studie laat een significante impact zien van de ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-scan op het beoogde beleid bij patiënten met een biochemisch recidief na curatieve therapie voor prostaatkanker. Een positieve ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-scan, positieve pathologische lymfeklierstatus en negatieve chirurgische marges waren significant geassocieerd met een verandering van het behandeladvies, gebaseerd op de uitkomsten van de ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-scan. Of een beleidswijziging bij patiënten op basis van PSMA-beeldvorming ook resulteert in verbeterde oncologische uitkomsten is een vraag die beantwoord moet worden aan de hand van goed opgezette prospectieve onderzoeken. Deze studie laat zien dat de ¹⁸F‑DCFPyL PET/CT-scan mogelijk behulpzaam is in de sturing van behandelbeslissingen bij patiënten met een biochemisch recidief van prostaatkanker.