Uitkomsten in de dagelijkse praktijk van eerstelijnschemotherapie voor niet-resectabel stadium III en IV urotheelcarcinoom van de blaas

De patiënten van dit onderzoek werden geïdentificeerd met behulp van de Nederlands Kankerregistratie (NKR). De onderzoeksperiode besloeg 2008 tot 2016, met een follow-up tot juli 2020. Patiënten met kanker in de bovenste urinewegen werden geëxcludeerd. Een inclusiestroomdiagram is te vinden in fig. 1.

In totaal konden 7.531 patiënten met BCa in alle stadia worden geëxtraheerd. Van deze patiënten waren er 2.123 (28,2 %) ouder dan 18 jaar met spierinvasief BCa (MIBC) en/of gemetastaseerd BCa (mBC) (dat wil zeggen ≥ stadium II of cT2-4N0-3M0-1-ziekte). Voor deze selectie werden individuele patiëntgegevens gecontroleerd en aangevuld door middel van handmatige controle van medische dossiers. Geëxcludeerd werden 93 patiënten (4,4 %) vanwege niet-opvraagbare gegevens en 177 patiënten (8,3 %) vanwege een non-urotheel histologische variant.

Om aan te sluiten bij het onderzoeksontwerp van de meest invloedrijke fase-III-onderzoeken naar CTx voor gevorderd BCa [2, 3] werden twee groepen overwogen voor de 1L-CTx-analyses. De eerste groep bestond uit patiënten met primaire ≥ cT2N0M0-ziekte die salvage CTx (sCTx) ondergingen voor recidief ziekte na radicale cystectomie (RC). Van de 1.853 geïncludeerde patiënten ondergingen er 864 een RC. Vervolgens hadden 408 patiënten (47,2 %) recidief ziekte (mediaan follow-uptijd na RC 73,1 maanden (95 %-BI 69,8–76,4)). De tweede groep betrof patiënten die primaire CTx (pCTx) ondergingen voor niet-resectabel stadium III (cT2-4aN1-3M0) en IV (cT4b en/of cM1)-ziekte. In totaal hadden 550 patiënten cT2-4aN1-3M0 of cT4b en/of cM1 BCa, onder wie er 427 (77,6 %) als niet-resectabel werden beschouwd (105/216 patiënten met cT2-4aN1-3M0 en 322/334 patiënten met cT4b en/of cM1-ziekte). De 408 patiënten met recidief ziekte na RC en de 427 patiënten met niet-resectabel stadium III- en IV-ziekte vormen samen de onderzoekspopulatie.

Dit retrospectieve onderzoek werd uitgevoerd binnen het Santeon-netwerk. Het onderzoeksprotocol werd beoordeeld door de lokale onderzoekscommissie van het St. Antonius Ziekenhuis (W17.087) en is goedgekeurd door de lokale toetsing van alle ziekenhuizen. Het onderzoek werd uitgevoerd in overeenstemming met de Good Clinical Practice-richtlijnen en de Verklaring van Helsinki.

De EAU-richtlijnen werden gevolgd [4]. De patiënten kregen cisplatine en gemcitabine: cisplatine 70 mg/m² en gemcitabine 1.000–1.250 mg/m² op dag 1, en gemcitabine 1.000 mg/m² op dag 8, in een cyclus van 21 dagen (GemCis). Voor cisplatine-ongeschikte patiënten: area under the curve (AUC)-5 carboplatine en gemcitabine 1.000–1.250 mg/m² op dag 1, en dezelfde dosis gemcitabine op dag 8, ook in een cyclus van 21 dagen (GemCarbo). Voor beide opties is zes het maximum aantal cycli. Cisplatine-ongeschikt zijn patiënten met een creatinineklaring (CrKl) < 60 mL/min, een Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) > 1 en/of een graad ≥ 2 audiometrisch gehoorverlies of New-York Heart Association (NYHA) klasse III hartfalen [5]. Ons onderzoek gebruikte enkel de criteria CrKl en ECOG PS, omdat alleen deze gegevens beschikbaar waren.

Tijdens de onderzoeksjaren werd het tumorstadium geclassificeerd volgens het zevende TNM-classificatiesysteem [6]. De stadia werden omgezet naar het achtste TNM-classificatiesysteem, waarbij N1 en N2‑3 nu respectievelijk als stadium III‑A en III-B-ziekte worden geclassificeerd.

De performance status (PS) van de patiënten werd gerapporteerd in ECOG PS-klassen. De Karnofsky-performance-scores (KPS) werden vertaald volgens Ma et al. [7]. De evaluatie van de respons op CTx werd verricht volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-criteria v1.1 [8]. Best-supportive care werd gedefinieerd als passende palliatieve zorg zonder andere antikankertherapieën.

De primaire uitkomst van het onderzoek was de algehele overleving (overal survival (OS)), berekend als de tijd tussen de datum van de start van de behandeling en de datum van overlijden. Een tweede berekening werd uitgevoerd met de datum van recidief ziekte (om sCTx-patiënten te vergelijken met degenen die salvage radiotherapie (RTx) of best-supportive care (BSC) ondergingen) of met de datum van de diagnose (om pCTx-patiënten te vergelijken met degenen die primaire RTx of BSC ondergingen).

Secundaire uitkomsten waren dosisverlagingen (ontvangen van een dosis < 80 % van de oorspronkelijke dosis), dosisvertragingen (vertraging van de volgende behandelcyclus van > 7 dagen), gewijzigde behandelingen (switch van GemCis naar GemCarbo), vroegtijdige beëindiging (het niet ontvangen van het volledige aantal geplande cycli) en klinische respons (respons aan het einde van de behandeling). Als patiënten van cisplatine naar carboplatine overstapten, werden ze als cisplatinepatiënten berekend.

Een niet-systematische PubMed-zoekopdracht werd uitgevoerd om alle gerapporteerde gerandomiseerde klinische onderzoeken te identificeren die GemCis, GemCarbo of beide als onderzoeksarmen onderzochten. Uit deze publicaties werden gegevens geëxtraheerd over alle relevante kenmerken en resultaten.

Continue data worden weergegeven met behulp van het gemiddelde (± standaarddeviatie (sd)), of de mediaan met interkwartielafstand (IQR) in geval van een scheve verdeling, en vergeleken met t‑toetsen. Categorische gegevens worden weergeven als frequenties met percentage en vergeleken met behulp van de chi-kwadraattoets. De EE gap werd berekend door de mediane overleving uit dit onderzoek te delen door de gemiddelde mediane overleving gerapporteerd in RCT’s.

De Kaplan-Meier-methode met 95 %-betrouwbaarheidsintervallen werd gebruikt om de overleving te bepalen, met de log-ranktest. Kaplan-Meier-curves werden geproduceerd met behulp van R (versie 4.0.2, R Core Team). Er werd een Cox proportional-hazards model opgesteld om de relatieve effectiviteit (uitgedrukt als OS) van GemCis versus GemCarbo te onderzoeken, waarbij rekening werd gehouden met alle beschikbare kenmerken van de patiënten. Alle gerapporteerde p-waarden waren tweezijdig en een p-waarde van < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

De statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS (versie 24.0, IBM). Er werden geen multipliciteitsaanpassingen gedaan.

Een Sankey-diagram met de behandelpatronen voor alle patiënten gediagnosticeerd met MIBC/mBC is te zien in fig. 2.

Van de in totaal 408 patiënten met recidief ziekte na RC ondergingen 88 patiënten (21,6 %) sCTx, 54 patiënten (13,2 %) salvage (palliatieve) lokale RTx en 242 patiënten (59,3 %) BSC. Van de in totaal 427 patiënten met niet-resectabel stadium III en IV BCa ondergingen 103 patiënten (24,1 %) pCTx, waarbij 31,4 % (n = 33/105) cT2-4aN1-3M0 en 21,7 % (n = 70/322) cT4b en/of cM1. Overige behandelingen betroffen (palliatieve) primaire lokale RTx bij 43 patiënten (10,1 %) en BSC bij 236 patiënten (55,3 %). Het combineren van deze groepen resulteerde in een totale steekproefomvang van 191 patiënten voor de analyses van uitkomsten voor 1L-CTx-patiënten. De mediane follow-up was 75,8 maanden (95 %-BI 68,7–82,8).

De gemiddelde leeftijd bij de diagnose voor 1L-CTx was 65,2 jaar (± 8,0). De mOS voor alle soorten 1L-CTx was 10,0 maanden (95 %-BI 8,5–11,4). Vrouwelijke patiënten ondergingen minder vaak 1L-CTx, vergeleken met mannelijke patiënten in een vergelijkbaar ziektestadium (17,4 % versus 28,0 %, respectievelijk, p-waarde = 0,009). Ter vergelijking: de gemiddelde leeftijd voor RTx- en BSC-patiënten was respectievelijk 70,9 jaar (± 11,3) en 73,0 jaar (± 10,5) (p-waarde < 0,001), en de mOS van RTx- en BSC-patiënten was respectievelijk 8,0 maanden (95 %-BI 5,8–10,2) en 2,0 maanden (95 %-BI 1,8–2,3; p-waarde < 0,001).

Van alle 191 patiënten die 1L-CTx ondergingen, werden 88 (46,1 %) behandeld met GemCis en 92 (48,2 %) met GemCarbo (tab. 1). De oncologische uitkomsten van dit onderzoek werden vergeleken met die van de zes belangrijkste prospectieve gerandomiseerde klinische onderzoeken naar GemCis en/of GemCarbo (tab. 2; [2, 3, 9‐14]).

De mOS van 1L-CTx met GemCis in dit onderzoek was 10,4 maanden (95 %-BI 7,9–13,0), terwijl de mOS in klinische onderzoeken varieert van 12,7–14,3 maanden (gemiddeld 13,5 maanden). De 6, 12, 24 en 48 maanden-OS was respectievelijk 70 %, 44 %, 24 % en 12 %, terwijl deze in het onderzoek van Von der Maase et al. 82 %, 58 %, 25 % en 16 % was. Van alle patiënten die met GemCis werden behandeld, was 26,1 % vrouwelijk (14,5–21,2 % in de RCT’s), was de gemiddelde leeftijd 63,1 jaar (± 8,0) (60,5–67,0 jaar in de RCT’s), had 89,3 % een CrKl van 60–99 mL/min (100 % in de RCT’s), had 96,4 % een ECOG PS van 0–1 (82,5–100 % in de RCT’s), en werd 64,8 % van de patiënten behandeld in de pCTx-setting (62,1–80,4 % in de RCT’s). Het mediane aantal chemotherapiecycli was 5 (4–6 in de RCT’s), 66,3 % werd behandeld met ≥ 4 cycli, bij 24,4 % trad dosisverlaging op (37,0–75,5 % in de RCT’s) en 55,7 % beëindigde de behandeling vroegtijdig (37,0–50,0 % in de RCT’s). Het algehele responspercentage was 44,3 %, met 12,7 % klinisch complete respons (kCR) en 31,6 % klinisch partiële respons (kPR) (41,3–65,8 % algemeen responspercentage, waarvan 12,2–21,7 % kCR en 19,6–46,3 % kPR in de RCT’s).

In dit onderzoek was de mOS voor 1L-CTx met GemCarbo 9,3 maanden (95 %-BI 7,5–11,1), terwijl in de RCT’s de mOS varieerde van 9,3–16,3 maanden. De 6, 12, 24 en 48 maanden-OS was respectievelijk 71 %, 40 %, 15 % en 9 %. Van alle patiënten die met GemCarbo werden behandeld, was 14,1 % vrouwelijk (12,7–24,4 % in de RCT’s), was de gemiddelde leeftijd 67,8 jaar (± 8,0) (67,0–70,0 jaar in de RCT’s), had 44,3 % een CrKl van 60–99 mL/min (verschillend in de RCT’s), had 40,0 % een ECOG PS van 0–1 (55,5–86,7 % in de RCT’s) en werd 44,6 % van de patiënten behandeld in de pCTx-setting (60,0 % in de RCT’s). Het mediane aantal chemotherapiecycli was 4 (4–6 in de RCT’s), 59,4 % werd behandeld met ≥ 4 cycli (43,2–53,3 % in de RCT’s), bij 29,5 % trad dosisverlaging op (72,9 % in de RCT’s) en 54,1 % beëindigde de behandeling vroegtijdig (21,0–46,7 % in de RCT’s). Het algehele responspercentage was 41,4 %, met 9,2 % kCR en 32,2 % kPR (38,4–56,4 % algemeen responspercentage, waarvan 2,6–11,7 % kCR en 26,7–53,8 % kPR in de RCT’s).

Uitkomsten voor de afzonderlijke analyses voor sCTx en pCTx zijn te vinden in supplementtabel 1 en 2 in de digitaal aanvullende content.

De kenmerken van 1L-GemCis- en GemCarbo-patiënten zijn te vinden in tab. 1. De GemCarbo-patiënten hadden slechtere kenmerken bij aanvang van de behandeling in vergelijking met GemCis-patiënten (leeftijd, CrKl en ECOG PS (alle p-waarden < 0,001)). Tussen GemCis- en GemCarbo-patiënten was er geen verschil in frequentie van dosisverlaging (24,4 % versus 29,5 %, p-waarde = 0,453), vroegtijdige beëindiging (55,7 % versus 54,1 %, p-waarde = 0,839) of klinisch beste respons (p-waarde = 0,733). Graad ≥ 3-complicaties kwamen even vaak voor bij GemCis- als bij GemCarbo-patiënten (respectievelijk 68,1 % en 63,3 %, p-waarde = 0,743).

De mOS tussen 1L-GemCis- en GemCarbo-patiënten verschilden niet significant (p-waarde = 0,184). Kaplan-Meier-OS-curves voor GemCis- versus GemCarbo-patiënten en 1L-CTx- versus RTx- versus BSC-patiënten zijn te zien in fig. 3a, b. Kaplan-Meier-curves voor de afzonderlijke analyses voor sCTx en pCTx zijn te vinden in supplementfiguur 1 en 2 (zie de digitaal aanvullende content).

De Cox proportional-hazards regressieanalyse wordt getoond in tab. 3. In de univariabele analyse hing alleen een ECOG PS van 0–1 versus > 1 samen met een verbeterde overleving. In multivariabele analyses was de behandeling met GemCis niet gerelateerd aan een verhoogde overleving, na correctie voor leeftijd, CrKl en ECOG PS (HR 0,90 (95 %-BI 0,55–1,47), p-waarde = 0,674).

De overleving van patiënten behandeld met GemCis in dit onderzoek was inferieur aan de werkzaamheid gerapporteerd in RCT’s, wat wijst op een mogelijke EE gap. De EE gap voor 1L-GemCis-behandeling bedroeg 77 %. Suggesties voor oorzaken van een EE gap zijn eerder beschreven [15]. Een mogelijke verklaring is dat patiënten die in de dagelijkse praktijk met BCa worden gediagnosticeerd en behandeld, verschillen van de sterk geselecteerde patiënten in RCT’s (volgens strikte inclusie- en exclusiecriteria). De basiskenmerken in het huidige onderzoek waren echter vergelijkbaar met die van patiënten in de RCT’s [2, 3, 9, 12, 13]. Er waren enkele patiënten (n = 19) die als cisplatine-ongeschikt werden beschouwd en toch behandeld werden met GemCis. Zelfs wanneer deze patiënten werden uitgesloten van analyse, nam de algehele overleving slechts licht toe (van 10,4 maanden naar 11,4 maanden) en leek er nog steeds een EE gap aanwezig te zijn (84 % effectiviteit). Andere onbekende, niet-gemeten basiskenmerken, diagnostische verschillen of behandelingsvariabelen moeten verantwoordelijk zijn voor de verminderde effectiviteit van GemCis in de dagelijkse praktijk.

Een andere mogelijke verklaring voor een EE gap kan de houding zijn die de arts en de patiënt tegenover de behandeling hebben [15]. Vergeleken met klinische onderzoeken werd in dit onderzoek de behandeling vaker vroegtijdig beëindigd. Daarentegen kwamen dosisverlagingen minder vaak voor. Vroegtijdige beëindiging kan worden veroorzaakt door scepsis over het klinische voordeel van de behandeling voor de patiënt. Tegelijkertijd zou het gedrag van artsen in de dagelijkse praktijk kunnen verschillen van dat van artsen in klinische trials, waarbij de arts in de dagelijkse praktijk de patiënt op een andere manier ondersteunende behandelingen aanbiedt, zoals hydratatieregimes en ondersteuning bij misselijkheid en braken [15]. Mogelijk werd de behandeling in het huidige onderzoek vroegtijdig beëindigd wanneer er complicaties optraden, waarbij de patiënt en de arts niet probeerden door te gaan met een dosisverlaging. Als gevolg hiervan vertoonden patiënten minder vaak een kCR en kPR dan patiënten in klinische trials, en werden de overlevingsuitkomsten korter. Het volhouden van de behandeling ondanks complicaties kan dus bijdragen aan betere oncologische uitkomsten, wat een deel van de waargenomen EE gap kan verklaren.

Anders dan bij patiënten behandeld met GemCis was de overleving van GemCarbo-patiënten meer in overeenstemming met de uitkomsten van klinische onderzoeken. De algehele overleving na 1L-GemCarbo varieert wel sterk in klinische onderzoeken [9‐11, 14]. Het onderzoek van DeSantis et al., dat het beste ontwerp en power heeft, liet een vergelijkbare overleving zien als het huidige onderzoek. Ook hier geldt dat hoewel de basiskenmerken van de patiënten overeenkwamen met die in de drie prospectieve gerandomiseerde klinische onderzoeken, dosisverlagingen minder vaak voorkwamen, het aantal behandelingscycli lager was en vroegtijdige beëindiging meer voorkwam dan in de literatuur. Dit resulteerde echter in mindere mate tot slechtere overlevingsuitkomsten vergeleken met de klinische trials, zoals werd gezien bij GemCis-behandeling. De grote variatie in overlevingsuitkomsten na 1L-GemCarbo-behandeling rechtvaardigt verder onderzoek naar overleving in zowel vergelijkende klinische trials als in een echte-wereldsetting.

Vanwege de lagere dan verwachte overleving bij GemCis-patiënten was er in het huidige onderzoek geen verschil in overleving met GemCarbo-patiënten, ook al hadden die laatsten slechtere prognostische basiskenmerken. Ook andere oncologische uitkomsten, zoals het voltooien van de behandeling, responspercentages en toxiciteit, waren vergelijkbaar. De EAU-richtlijnen stellen dat carboplatine niet gelijk is aan cisplatine en het mag dus niet als alternatief of als standaard worden beschouwd [4]. Dit punt in de richtlijn is gebaseerd op vier fase II-III-onderzoeken die bij op carboplatine gebaseerde behandelregimes een lagere kCR en kortere overlevingsuitkomsten lieten zien dan op cisplatine gebaseerde regimes [16]. Van deze vier onderzoeken onderzocht alleen Dogliotti et al. GemCis versus GemCarbo [9]. Dat onderzoek vertoonde echter grote tekortkomingen, zoals een kleine steekproefgrootte (55 patiënten in beide armen) met een beperkte statistische kracht, en een korte mediane follow-upduur van slechts zeven maanden, waarbij de GemCis-arm nooit 50 % overleden bereikte. Het is niet bekend waarom gegevens over langdurige follow-up nooit zijn gepubliceerd.

De vraag is of er voldoende bewijs is om te stellen dat GemCarbo inferieur is aan GemCis. Het debat over cisplatine versus carboplatine beperkt zich namelijk niet tot BCa alleen. Bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC) liet een fase III-onderzoek naar 1L-GemCarbo- versus GemCis-behandeling ook geen overlevingsinferioriteit van GemCarbo ten opzichte van GemCis zien [17]. Ook een meta-analyse van twaalf RCT’s naar 1L carboplatine- en cisplatine-gebaseerde CTx voor NSCLC toonde geen verschil in overleving aan, ondanks een licht voordeel in het objectieve responspercentage voor cisplatine [18]. Het is niet ondenkbaar dat het gebrek aan een relevant verschil in effectiviteit ook geldt voor BCa, maar het is onwaarschijnlijk dat er in de toekomst nog een gerandomiseerd onderzoek naar dit onderwerp zal worden uitgevoerd.

In dit onderzoek is het percentage patiënten dat 1L-CTx onderging lager dan in andere onderzoeken. Een onderzoek van Flannery et al. uit de VS naar cN1‑3, cT4b en cM1-patiënten liet zien dat 34 % van de patiënten primaire palliatieve 1L-CTx onderging. Dit was al lager in vergelijking met eerdere Amerikaanse onderzoeken, waarbij dit varieerde van 52 % tot 76 % [19]. In de populatie van dit onderzoek onderging slechts 24 % van de patiënten palliatieve 1L-CTx. Dit percentage verschilt voor de twee subgroepen waaruit deze patiëntengroep bestaat. Patiënten met cT2-4aN1-3M0-ziekte hebben nog steeds een aanzienlijke kans op genezing. Dit komt tot uiting in de behandelpatronen in onze onderzoeksgroep. Bij 51 % van deze patiënten werd een curatieve RC uitgevoerd. Slechts 15 % van alle of 31 % van de niet-resectabele cT2-4aN1-3M0-ziekte ondergingen palliatieve 1L-CTx. Curatie is bij cT4b- en/of cM1-ziektestadium moeilijk tot niet te bereiken. In de huidige onderzoekspopulatie onderging 22 % van deze patiënten palliatieve 1L-CTx, en 60 % BSC. Voor de patiënten met cT2-4aN1-3M0-ziekte kan worden geconcludeerd dat het lage gebruik van palliatieve 1L-CTx te wijten is aan het feit dat een aanzienlijk deel van de groep nog curatief wordt behandeld. Voor het cT4b- en/of cM1-ziektestadium lijkt het erop dat patiënten afzien van levensverlengende behandeling wanneer genezing niet mogelijk is. De helft van deze laatste groep is ouder dan 75 jaar. Deze aanzienlijke verschillen in behandelingspatronen moeten in perspectief worden geplaatst bij het interpreteren van de oncologische uitkomsten.

Na de studiejaren van dit onderzoek werden nieuwe behandelingen geïntroduceerd met immuuncheckpoint-inhibitoren, zoals programmed death-ligand 1 (PD-L1) en programmed death 1 (PD-1). Immunotherapie is op dit moment in de tweedelijnssetting (2L) aangeraden met pembrolizumab na falen van 1L-CTx, en als 1L-behandeling met pembrolizumab of atezolizumab in geval van hoge PD-L1-expressie en platinumongeschiktheid [4]. Tevens is het gebruik van avelumab-onderhoudsbehandeling aangeraden bij het halen van ten minste stabiele ziekte na GemCis of GemCarbo volgens de richtlijnen. Deze behandelingen gaan wel gepaard met een hoge financiële last voor de gezondheidszorg. Ook voor deze behandelingen zou het interessant zijn om uit te zoeken wat de effectiviteit is in de dagelijkse praktijk en of kosteneffectiviteit behaald wordt.

Sterke punten van dit onderzoek zijn de transparante selectie van de onderzoekspopulatie uit een ongeselecteerde basispopulatie van alle incidentele BCa-diagnoses over een periode van negen jaar. De medische dossiers van alle patiënten werden handmatig gecontroleerd, wat resulteerde in gedetailleerde gegevens over behandelingspatronen en uitkomsten. Bovendien heeft het onderzoek een minimale follow-up van vier jaar, wat resulteerde in slechts enkele gecensureerde patiënten in de overlevingsanalyses. Dit onderzoek is relevant omdat patiënten door hun arts worden voorgelicht over hun prognose op basis van de oncologische uitkomsten die in klinische onderzoeken gerapporteerd zijn. Zoals het huidige onderzoek laat zien, zijn de overleving, behandelingsverdraagzaamheid, klinische respons en toxiciteitsuitkomsten in de dagelijkse praktijk minder gunstig. Met gegevens uit dit onderzoek kunnen patiënten beter worden voorgelicht over de daadwerkelijk verwachte uitkomsten, die overeenkomen met hun kenmerken.