Tumorlokalisaties op PSMA-PET/CT bij patiënten met een persisterend meetbaar PSA na een radicale prostatectomie

Bij patiënten met prostaatkanker is een robotgeassisteerde laparoscopische radicale prostatectomie (RALP) een van de belangrijkste curatieve behandelingen. Postoperatief wordt het prostaatspecifiek antigeen (PSA) gemeten om de oncologische uitkomst te beoordelen. Bij een onmeetbare PSA-waarde (< 0,1 ng/ml), wordt de patiënt prostaatkankervrij geacht. Vanwege de halveringstijd van PSA in het bloed van twee tot drie dagen [1], zou het PSA ongeveer zes weken postoperatief niet meer meetbaar moeten zijn. Een deel van de patiënten (5–20%) houdt echter een meetbaar PSA na RALP [2, 3]. In de literatuur is biochemische persistentie (BCP) van het PSA na RALP, gedefinieerd in de EAU-richtlijnen als een PSA ≥ 0,1 ng/ml [4], geassocieerd met slechte oncologische uitkomsten [5]. Daarnaast is BCP binnen vier tot acht weken post-RALP geassocieerd met hogere tumorstadia, hogere Gleason-scores, positieve chirurgische marges en een kortere overleving [3, 5, 6].

Verschillende studies laten zien dat salvagebehandelingen, zoals salvageradiotherapie op de prostaatloge, minder effectief zijn bij patiënten met BCP na RALP dan bij patiënten met een stijgend PSA na een onmeetbare eerste PSA-waarde (patiënten met een biochemisch recidief (BCR)) [7, 8]. Dit wijst er mogelijk op dat er bij deze patiënten al sprake was van gemetastaseerde ziekte ten tijde van de diagnose of ten tijde van de salvagetherapie. Sinds de introductie van de prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA) positron emissie tomografie/computertomografie (PET/CT), is de detectie van metastasen duidelijk verbeterd ten opzichte van conventionele beeldvorming zoals botscintigrafie, CT-scan en magnetic resonance imaging (MRI), met name bij patiënten met BCR [9]. Verbetering van de visualisatie door middel van deze moderne beeldvormende technieken geeft mogelijk ook aanleiding voor veranderingen in behandelingsbeslissingen [10]. Bij patiënten die mogelijk geen effect zullen bemerken van lokale salvagetherapieën, waaronder de patiënten met BCP na RALP, is voor het nemen van behandelbeslissingen en het optimaliseren van een persoonlijk behandelplan een PSMA-PET/CT-scan potentieel de beeldvorming van eerste keuze.

Het doel van deze studie was om de rol van PSMA-PET/CT vast te stellen bij patiënten met een persisterend meetbaar PSA na RALP. Er werd specifieke aandacht besteed aan de lokalisaties van prostaatkanker op de PSMA-PET/CT-scan die werd gestratificeerd voor de PSA-waarde ten tijde van de scan.

Deze retrospectieve studie werd uitgevoerd in het Prostaatkankernetwerk Nederland (Amsterdam UMC, VU medisch centrum (VUmc) en het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis (AVL)) tussen augustus 2016 en juni 2020. Er werd goedkeuring verkregen van de toetsingscommissie van beide ziekenhuizen, die vaststelden dat er geen aanleiding was om informed consent te vragen (VUmc2019.586 en IRBd20-016).

In deze studie werden 150 patiënten geïncludeerd met BCP na RALP bij wie postoperatief ofwel een ¹⁸F‑DCFPyL of een ⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT-scan werd gemaakt. BCP werd gedefinieerd als een meetbare eerste postoperatieve serum PSA-waarde (≥ 0,1 ng/ml) ten minste zes weken postoperatief. Patiënten werden geëxcludeerd bij gebruik van androgeen deprivatietherapie (ADT) of antihormonale therapie voorafgaand aan de PSMA-PET/CT-scan na BCP.

Deze studie is een retrospectieve analyse van de waarde van PSMA-PET/CT bij 150 patiënten met BCP na RALP. Onze resultaten laten zien dat 101/150 geïncludeerde patiënten (67%) een positieve PSMA-PET/CT-scan had ten tijde van BCP, van wie bij een groot deel (89/101 patiënten; 88%) aanwijzingen waren voor prostaatkanker buiten de prostaatloge (≥ miN1). Daarnaast waren bij 39/101 patiënten (39%) met een positieve PSMA-PET/CT aanwijzingen voor afstandsmetastasen (≥ miM1). Voor zover wij weten, zijn er weinig gegevens beschikbaar over de anatomische locatie van gelokaliseerde ziekte met PSMA-expressie op een PET/CT-scan bij patiënten met BCP na een RALP.

Uit onze data van patiënten met BCP na RALP, gestratificeerd op basis van de PSA-waarde ten tijde van de PSMA-PET/CT-scan, blijkt dat 42% (24/57) van de patiënten bij een PSA-waarde < 0,5 ng/ml en 68% (25/37) van de patiënten met een PSA-waarde van ≥ 0,5 en < 1,0 ng/ml een positieve PSMA-PET/CT-scan had, met laesies die suggestief zijn voor prostaatkanker (tab. 2). Deze resultaten zijn vergelijkbaar met de resultaten uit een systematische review van Perera et al. naar de oncologische uitkomsten van patiënten met BCR na radicale prostatectomie bij wie een ⁶⁸Ga-PSMA-scan werd gemaakt ter stadiëring [9]. In die studie waren 33–48% en 57% van de scans, uitgevoerd bij respectievelijke PSA-waarden < 0,5 ng/ml en tussen 0,5 en 1,0 ng/ml na RALP, positief voor een recidiefprostaatkanker [9]. Wondergem et al. laten vergelijkbare percentages zien met gebruik van ¹⁸F‑DCFPyL, namelijk 59% positieve PSMA-scans bij patiënten met een PSA-waarde < 0,5 ng/ml (12/29 patiënten) en 69% (20/29 patiënten) bij patiënten met een PSA-waarde tussen 0,5 en 1,0 ng/ml [17]. In deze studie wordt echter een specifieke subgroep onderzocht, namelijk patiënten met BCP na RALP en dus patiënten bij wie het PSA postoperatief niet onmeetbaar wordt. In de literatuur wordt beschreven dat patiënten die in deze categorie vallen mogelijk een prognostisch slechtere uitkomst hebben ten opzichte van patiënten die postoperatief een onmeetbaar PSA hebben voordat zij een biochemisch recidief ontwikkelen [3, 5, 6].

De meerderheid van de geïncludeerde patiënten met BCP in ons cohort had lokaal gevorderd prostaatkanker, positieve lymfeklieren en positieve chirurgische marges. Desondanks zijn zowel de eerste postoperatieve PSA-waarde (p = 0,004), en de pathologische lymfeklierstatus (p = 0,006) statistisch significant geassocieerd met prostaatkanker buiten de prostaatloge (≥ miN1) bij multivariabele logistische regressieanalyse. De chirurgische marge, ISUP Grade Group en het pathologisch tumorstadium waren geen significante voorspellers. Wat betreft de aanwezigheid van afstandsmetastasen op PSMA-PET/CT (≥ miM1) is de eerste PSA-waarde postoperatief een onafhankelijke voorspeller (p = 0,002). Dit laat zien dat de PSA-waarde een onafhankelijke voorspeller is van gemetastaseerde ziekte, zelfs als andere belangrijke (pathologische) voorspellers worden meegenomen.

Onze resultaten zijn deels vergelijkbaar met die van een recente studie waarin de ⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT-scan is geëvalueerd bij patiënten met BCP [18], hoewel er enkele essentiële verschillen zijn. In het cohort van Farolfi et al. [18] was er sprake van een mediane PSA-waarde ten tijde van de PSMA-PET/CT-scan van 1,1 ng/ml terwijl dit in ons cohort slechts 0,6 ng/ml was. Daarnaast had een groter deel van de patiënten van Farolfi et al. een ISUP Grade Group ≥ 4 (58%) dan in onze studie (33%) het geval is. In het cohort van Farolfi et al. gebruikte bijna een derde van de patiënten ADT preoperatief en/of voorafgaand aan de PSMA-PET/CT-scan, terwijl in onze studie patiënten met ADT zijn geëxcludeerd. Het is onbekend in hoeverre hormonale behandeling PSMA-expressie beïnvloedt, maar een zogenaamd flarefenomeen ís mogelijk [19]. Ten slotte kijkt de studie van Farolfi et al. alleen naar ⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT, terwijl in ons cohort bij 37% van de scans ¹⁸F‑DCFPyL als tracer is gebruikt. Al deze variabelen tezamen hebben mogelijk geresulteerd in andere uitkomsten ten aanzien van de metastasen.

PSA-kinetiek (zoals de PSA-verdubbelingstijd) wordt significant geassocieerd met de detectieradio van PSMA-PET/CT [20]. In deze studie is het echter, vanwege de aard van de studie en de definitie van BCP, niet van grote waarde en werd daarom niet meegenomen in de analyses.

Onze studie is een van de weinige studies die alleen patiënten includeert met BCP na RALP, die is gestratificeerd voor de hoogte van het PSA, waarbij een PSMA-PET/CT-scan werd gemaakt voor het lokaliseren van laesies die suggestief zijn voor prostaatkanker. Er is een significante associatie gevonden tussen de PSA-waarde ten tijde van de PSMA-PET/CT-scan en de mate van verspreiding van de ziekte. Dat wil zeggen, bij hogere PSA-waarden werden er meer afstandsmetastasen en een groter tumorvolume gevonden. Dit impliceert dat beeldvorming door middel van PSMA-PET/CT zou moeten worden uitgevoerd bij de eerste tekenen van een meetbaar PSA postoperatief, om op grond daarvan bij patiënten met oligometastasen een afweging te maken tussen een salvagebehandeling, zoals -radiotherapie of -lymfeklierdissectie, of metastasegerichte therapie of bij polymetastasen direct te starten met systematische behandeling.

De status van de chirurgische marges was interessant genoeg geen statistisch significante voorspeller voor metastasen van prostaatkanker in onze analyses. Daarom is er ook bij patiënten met evident positieve chirurgische marges, met een meetbaar PSA na RALP, een indicatie om een PSMA-PET/CT-scan te maken om zo eventuele salvagebehandeling goed te kunnen verantwoorden.

In ons cohort hadden 21 patiënten lymfekliermetastasen op de preoperatieve PSMA-PET/CT-scan (miN1). Op de postoperatieve PSMA-PET/CT-scan in het kader van BCP hadden 17/21 patiënten (81%) laesies die suggestief zijn voor lymfekliermetastasen in het bekken. Bij vergelijking van de locaties van de metastasen op pre- en postoperatieve PSMA-PET/CT-scans hadden 12/21 patiënten (57%) persisterende lymfeklieren postoperatief. Dit percentage is vergelijkbaar met het percentage dat is gerapporteerd door Farolfi et al., die persisterende lymfeklieren vonden in het bekken op PSMA-PET/CT-scans bij 15/33 van de patiënten (45%) [18].

Onze studie is niet vrij van beperkingen. Ten eerste is er geen histopathologische verificatie van de laesies op PSMA-PET/CT-scans verkregen vanwege onder andere comorbiditeiten en om ethische redenen. Als gevolg daarvan zijn er mogelijk foutpositieve laesies op de PSMA-PET/CT-scans, die de resultaten hebben kunnen beïnvloeden. De positief voorspellende waarde van PSMA-PET/CT bij patiënten met een recidiefprostaatkanker is echter hoog [21]. Wij zijn er daarom van overtuigd dat het aantal foutpositieve laesies op de PSMA-PET/CT-scans in ons cohort laag is geweest. Ten tweede wordt in deze studie geen oncologische follow-up beschreven van de patiënten na de PSMA-PET/CT-scan. Patiënten in ons cohort ondergingen veel verschillende behandelingen, waaronder salvageradiotherapie op de prostaatloge, stereotactische ablatieve radiotherapie op de lymfeklieren, salvagelymfeklierdissectie en verschillende hormonale behandelingen. Tot nu zijn er geen duidelijke aanbevelingen voor behandelingen op basis van gerandomiseerde onderzoeken. Daarnaast zijn bij de patiënten in ons onderzoek verschillende radiotracers en verschillende scanprotocollen gebruikt. Ook dit heeft mogelijk de uitkomsten van de PSMA-PET/CT-scans beïnvloed. Bij een groot deel van de geïncludeerde patiënten is geen preoperatieve PSMA-PET/CT-scan gemaakt. Met behulp van de huidige richtlijnen zou echter een meerderheid van die patiënten retrospectief wel een indicatie voor een PSMA-PET/CT-scan hebben gehad, waardoor de selectie van patiënten voor een radicale prostatectomie op dit moment mogelijk anders zou zijn. Ten slotte is het mogelijk dat de resultaten van de multivariabele analyse beïnvloed zijn door het relatief grote aandeel patiënten in ons cohort dat een negatieve PSMA-PET/CT-scan had. Deze patiënten hebben mogelijk een andere verdeling van (nog niet ontdekte) lokalisaties van prostaatkankerlaesies dan in ons onderzoek wordt beschreven, hetgeen mogelijk tot een andere uitkomst zou leiden.

De huidige studie laat de anatomische locatie van een recidief prostaatkanker op PSMA-PET/CT zien bij patiënten met biochemisch persisterend PSA (BCP) na RALP. Ten tijde van BCP heeft een groot percentage van de patiënten al metastasen in de lymfeklieren in het bekken of afstandsmetastasen op de PSMA-PET/CT. Hogere PSA-waarden postoperatief en positieve pathologische lymfeklierstatus zijn significant geassocieerd met metastasen buiten de prostaatloge. De conclusie luidt dat een PSMA-PET/CT-scan gerechtvaardigd is bij patiënten met BCP met als doel behandelbeslissingen aan te sturen.