20 jaar semencryopreservatie: haalbaarheid en verwijspatronen

De overleving van patiënten met een maligniteit is de afgelopen decennia sterk verbeterd, met name door combinatiechemotherapie-schema’s. De verbeterde overleving gaat gepaard met toenemende aandacht voor langetermijneffecten van oncologische behandelingen, waaronder gonadotoxische schade, die kan leiden tot (ir)reversibele infertiliteit. Oncologische patiënten rapporteren verlies van kwaliteit van leven wanneer zij ten gevolge van de therapie geen kinderen kunnen verwekken [1, 2]. Daarnaast kan subfertiliteit het zelfvertrouwen, de identiteit, de seksualiteit en het zelfbeeld nadelig beïnvloeden [3].

Nationale en internationale richtlijnen adviseren om fertiliteitspreservatie te bespreken met mannen in de vruchtbare leeftijd bij wie kanker wordt gediagnosticeerd. Na semencryopreservatie kan, in geval van postchemotherapie-azoöspermie, het eigen gecryopreserveerde semen gebruikt worden voor geassisteerde voortplanting. In 30–50 % van de gevallen leidt deze behandeling tot geboorte van een kind [4, 5].

Semencryopreservatie moet voorafgaand aan de gonadotoxische behandeling verricht worden [2]. Uit een systematische review van internationale studies met oncologische patiënten bleek dat, ten tijde van de kankerdiagnose, in wisselende mate (30–87 % van de gevallen) counseling plaatsvindt over fertiliteit, effecten van de therapie op fertiliteit en fertiliteitspreservatie [6]. In de dagelijkse praktijk is het bespreken van fertiliteit niet de eerste prioriteit tijdens een slechtnieuwsgesprek over een kankerdiagnose. Behandelend artsen rapporteren dat zij dit onderwerp achterwege laten, omdat zij onvoldoende kennis hebben van fertiliteitspreservatie, moeite hebben met het inschatten van het risico op therapie-geïnduceerde infertiliteit, vanwege de emotionele belasting die zo’n gesprek met zich meebrengt, omdat zij een informatieoverload bij de patiënt willen voorkomen, omdat zij het spreken over een slechte prognose nijpender achten dan behoud van fertiliteit, en omdat zij uitstel van behandeling willen voorkomen [7‐11]. Een deel van deze argumenten kan ondervangen worden door de counseling over te laten aan de fertiliteitspecialist [12]. In Nederland is dat een uroloog met andrologische expertise, een gynaecoloog met voortplantingsgeneeskunde als aandachtsgebied, een fertiliteitsarts die is gespecialiseerd in geassisteerde voortplanting of een embryoloog.

Semen voor cryopreservatie wordt bij voorkeur verkregen door middel van masturbatie, maar wanneer geen ejaculaat verkregen kan worden, of bij azoöspermie, kunnen met elektro-ejaculatie of chirurgisch zaadcellen verkregen worden (oncoTESE: TEsticulaire Sperma Extractie) [13]. De polikliniek Andrologie van het Erasmus MC is sinds 1980 een regionaal verwijscentrum voor mannelijke infertiliteitscounseling, infertiliteitsbehandeling en fertiliteitspreservatie.

Van Casteren et al. deden reeds onderzoek naar de oorzaken van verminderde semenkwaliteit ten tijde van semencryopreservatie en geassisteerde voortplanting met gecryopreserveerd semen [5, 14]. In deze studie is specifiek de semenkwaliteit onderzocht van patiënten met de ziekte van Hodgkin (HD), non-Hodgkin-lymfoom (NHL), leukemie en testiculaire kiemceltumoren (TGCT). Daarnaast onderzochten wij verwijspatronen voor semencryopreservatie van kankerpatiënten in onze regio.

De resultaten van semencryopreservatie in het Erasmus MC worden sinds 1983 geregistreerd in een database. Voor deze analyse in ons onderzoek werd een selectie gemaakt van patiënten met de diagnose HD, NHL, leukemie of TGCT tussen 12 en 50 jaar oud, die tussen 1995 en 2014 verwezen werden voor semencryopreservatie. HD, NHL, leukemie en TGCT zijn de meest voorkomende maligniteiten bij mannen in de vruchtbare leeftijd waarvan de behandeling een bedreiging vormt voor de fertiliteit. Andere maligniteiten zijn in deze analyse niet meegenomen, omdat die weinig voorkwamen. Verwijzers waren hematologen, oncologen, urologen en kinderoncologen uit het Erasmus MC of regionale ziekenhuizen.

Tussen 1995 en 2014 werden 1.018 mannelijke patiënten tussen 12 en 48 jaar (mediaan 27 jaar) met HD (n = 194), NHL (n = 110), leukemie (n = 126) of TGCT (n = 588) verwezen voor semencryopreservatie. Semencryopreservatie was succesvol bij 856 patiënten (84,1 %). De hoogste invriesratio werd gevonden bij mannen met TGCT (85,5 %) en de laagste bij mannen met leukemie (79,4 %). Zie tab. 1.

Niet-succesvolle semencryopreservatie werd het vaakst veroorzaakt door onvoldoende semenkwaliteit bij TGCT-patiënten. Bij 14,6 % van de patiënten met een testistumor werd azoöspermie of cryptozoöspermie gevonden, versus 7,7 % bij HD, 8,2 % bij NHL en 8,7 % bij leukemie. Aspermie kwam voor bij 19 (1,9 %) patiënten in het gehele cohort. Het onvermogen om een ejaculaat in te leveren, werd vaker gezien bij mannen met een hematologische maligniteit in vergelijking tot mannen met een testistumor (3,5 % versus 0,7 %).

In deze studie is de semenkwaliteit ten tijde van een poging tot semencryopreservatie onderzocht in een cohort van 1.018 mannelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd met veelvoorkomende maligniteiten. Semencryopreservatie is succesvol bij 84,1 % van de patiënten met HD, NHL, leukemie of TGCT. Dit succespercentage ligt lager dan eerder beschreven succespercentages van circa 93 % [16].

De analyse van niet-succesvolle semencryopreservaties geeft inzicht in de risico’s op het niet kunnen invriezen van een ejaculaat. Bij patiënten met een testistumor is azoöspermie of cryptozoöspermie zonder motiele zaadcellen de belangrijkste risicofactor. De gedeelde pathofysiologie van afwijkende spermatogenese, infertiliteit, cryptorchisme en testistumorontwikkeling, zoals beschreven in het testiculaire dysgenesiesyndroom is hiervoor een mogelijke verklaring [17, 18].

De gepoolde incidentiecijfers van historische verwijzers naar ons centrum voor semencryopreservatie tonen aan dat de incidentie van TGCT de afgelopen 20 jaar is toegenomen. Dit is in lijn met de toegenomen incidentie van TGCT in West-Europa [19]. Het toegenomen verwijspatroon voor semencryopreservatie bij mannen met de diagnose testistumor in onze regio volgt deze trend. De leeftijdsdistributie illustreert de behoefte aan het veiligstellen van de vruchtbaarheid voor de toekomst, en het belang daarvan. Bij mannen in de leeftijd van 12–19 jaar oud met een testistumor is het verwijspercentage voor semencryopreservatie 70 %, wat tot 50 % daalt bij patiënten in de leeftijd van 20–29 jaar en tot 30 % bij mannen van 30–39 jaar met een testistumor, die vaker al een compleet gezin hebben bij presentatie met een TGCT.

Patiënten met een hematologische maligniteit zijn vaker niet in staat een ejaculaat te produceren dan mannen met een testistumor (3,5 % versus 0,7 %). De hoge ziektestadia ten tijde van verwijzing voor semencryopreservatie en hoge mortaliteitscijfers in ons studiecohort laten zien dat de patiënten met een hematologische maligniteit die worden verwezen ernstiger ziek zijn dan de andere patiënten die worden verwezen. Mogelijk is dit een verklaring voor het feit dat aspermie in deze groep vaker voorkomt. Daarnaast krijgen patiënten die zijn verwezen met hematologische maligniteiten vaker een behandeling met chemotherapie met een hoog risico op infertiliteit. Dit staat in schril contrast met de daling in het aantal verwijzingen voor semencryopreservatie voor deze patiënten in de afgelopen jaren. Het valt op dat verwijzing voor fertiliteitspreservatie door kinderoncologen deze trend niet volgt. Zorgelijk is met name de daling in het aantal verwijzingen voor semencryopreservatie van patiënten met leukemie, HD of NHL in de leeftijd van 20–39 jaar.

Aangezien de therapie voor deze aandoeningen de afgelopen decennia niet wezenlijk minder gonadotoxisch is geworden, blijft het speculeren over de oorzaak van deze onwenselijke trend. Mogelijk wordt de daling verklaard door de verschuiving van de behandeling van academische ziekenhuizen naar algemene ziekenhuizen. Het zou kunnen dat perifere behandelaars minder bekend zijn met semencryopreservatie of meer zijn gaan verwijzen naar andere klinieken die cryopreservatie aanbieden. Navraag bij klinieken op de grens van ons historisch adherentiegebied leert dat daar geen toename van aanbod is geobjectiveerd. Slechts in 10 % van de gevallen wordt het semen na cryopreservatie ook daadwerkelijk gebruikt [5, 20, 21]. Mogelijk hebben publicaties daarover de belangstelling van verwijzers voor semencryopreservatie doen afnemen. De negatieve trend in de verwijsratio zette echter al in in 2005, ruim voor deze publicaties het licht zagen.

Mogelijk ervaren artsen tijdsdruk, omdat zij met de therapie willen starten, en speelt de gedachte aan mogelijk herstel van de spermatogenese na de therapie een rol. De realiteit is echter dat de spermatogenese niet herstelt bij een derde van de patiënten met NHL die zijn behandeld met CHOP (een combinatie van cyclofosfamide, doxorubicin, vincristine en prednisolon) [22]. Bij mannen met HD die behandeld worden met AVBD (doxorubicin, bleomycine, vinblastine en dacarbazine) herstelt de fertiliteit meestal wel, maar na behandeling met MOPP (mitoxine, oncovin, procarbazine en prednison) is de fertiliteit wel sterk verminderd [23].

Onze resultaten laten zien dat bij 13,8 % van de mannen in ons cohort een azoöspermie, cryptozoöspermie of een aspermie is gevonden. Bij deze patiënten kan voor de start van gonadotoxische therapie of voor radicale orchidectomie, OncoTESE worden aangeboden om fertiliteitspreservatie toch mogelijk te maken. Wij toonden eerder aan dat slechts 20 % van de patiënten met een testistumor in onze regio semencryopreservatie krijgt aangeboden vóór de radicale orchidectomie [24]. Het is van groot belang om de patiënt voor de start van gonadotoxische therapie of voor de radicale orchidectomie over fertiliteitspreservatie te informeren, al dan niet door een fertiliteitsspecialist.

Beperkingen van deze studie zijn de retrospectieve opzet ervan en het feit dat de verwijsratio is berekend op basis van historische verwijspatronen. Deze beperkingen kunnen invloed hebben op de resultaten. De trend in de afname van het aantal verwijzing voor semencryopreservatie bij mannen met een hematologische maligniteit, is desalniettemin verontrustend.

Wij concluderen dat zowel de timing van de semencryopreservatie als heldere verwijsstructuren en aanbod in de regio essentieel zijn om de zorg en nazorg voor kankerpatiënten te optimaliseren.