Varicocele, wat moet je ermee? Een overzicht van evidence based informatie en controverse als basis voor een goed gesprek

Bij dieper inzoomen op de mechanismen achter afname van kwantiteit en kwaliteit van de spermatogenese, geven testiculaire hypoxie, warmte en reflux aanleiding tot verhoogde zuurstofradicalen (ROS). ROS medieert zaadcel DNA-fragmentatie en apoptose, die beide geassocieerd zijn met afname van het bevruchtend vermogen van de zaadcel [5]. De DNA-fragmentatie-index (DFI) in zaadcellen is een overkoepelende term die gebruikt wordt voor niet-routinematig uitgevoerde, aanvullende onderzoeken in semen, die indirect enkel- en dubbelstrengs DNA-breuken en afwijkende DNA-integriteit in de zaadcel meten. De DFI kan bepaald worden door verschillende assays, waarvan de uitkomsten correleren, maar niet gelijk zijn. De assays leveren verschillende uitkomstmaten op, die geen van alle een absoluut voorspellende waarde hebben voor geboorte van een gezond kind na natuurlijke zwangerschap of geassisteerde voortplanting. Maar er is wel enige bewijslast dat DFI geassocieerd is met een matige kans op natuurlijke zwangerschap, de uitkomst van geassisteerde voortplanting en herhaalde miskramen [6]. Chirurgische varicocelecorrectie is de enige behandeling waarvan is aangetoond dat het de DFI significant kan verlagen [7]. Ook parameters die zijn gerelateerd aan verhoogde DFI, zoals oxidatieve stress en antioxidantcapaciteit in seminaal plasma, verbeteren significant na varicocelectomie [8].

Nacontrole om een recidiefvaricocele uit te sluiten en herhaalde semenanalyse drie en zes maanden postoperatief zijn essentieel om het herstelpotentieel van de spermatogenese te kunnen beoordelen. In een Chinese studie was de gemiddelde tijd tot natuurlijke zwangerschappen na varicocelecorrectie 11,7 maanden [18].

De uitkomst van postoperatieve semenanalyse en oriënterend fertiliteitsonderzoek van de vrouw geven richting aan een gewogen advies over de periode van in afwachting blijven van natuurlijke conceptie of overgaan tot geassisteerde voortplanting.

De varicocele wordt ook wel beschouwd als aanvullende negatieve factor, bovenop matige testisfunctie en gestoorde spermatogenese door andere causale factoren. In deze 2nd hit- of cofactor-theorie, past het concept van het doorbreken van het progressief negatieve effect van de varicocele op de spermatogenese, en optimaliseren van de DFI, zelfs als geassisteerde voortplanting de enige behandeloptie blijft na varicocelecorrectie.

Samplaski et al. beschreven hoe varicocelecorrectie het type geassisteerde voortplanting kan upstagen van IVF/ICSI naar IUI of van ICSI naar IVF [19]. Op grond van een systematische review en meta-analyse uit 2016 over zeven artikelen met in totaal 1.241 patiënten werd geconcludeerd dat de live birth rate na ICSI bij mannen met oligospermie en een gecorrigeerde varicocele significant hoger was ten opzichte van die na ICSI bij mannen met een onbehandelde varicocele [20].

Ook voor deze mogelijke indicatie voor varicocelectomie ontbreekt prospectief, gerandomiseerd onderzoek, maar levert beschikbaar onderzoek interessant indirect bewijs voor mogelijke meerwaarde van varicocelecorrectie bij geselecteerde patiënten met semen van IVF/ICSI-kwaliteit.

Daarnaast is in retrospectieve studies onderzocht of varicocelectomie bij mannen met NOA resulteert in terugkeer van zaadcellen in het ejaculaat, waardoor testiculaire spermaextractie (TESE) voorkomen kan worden.

Esteves et al. publiceerden in 2016 een meta-analyse van 18 studies met in totaal 468 patiënten en rapporteerden terugkeer van zaadcellen in postoperatieve semenanalyse bij 44% van de patiënten met NOA, 13,6% spontane zwangerschappen en 18,9% zwangerschappen na IVF/ICSI met zaadcellen uit het ejaculaat [21]. Recenter includeerden Elbardisi et al. 23 studies met in totaal 751 mannen met NOA en een varicocele in hun analyse, en concludeerden dat zaadcellen terugkeerden in het ejaculaat bij 222/751 (29,5%) van de geopereerde patiënten [22]. Mannen die ten tijde van de varicocelecorrectie ook een TESE ondergingen, met hypospermatogenese en een laat maturatiearrest van spermatiden als uitkomst van de histologische analyse van het testisbiopt, hadden een hogere kans op spermatogenese-inductie na varicocelecorrectie dan mannen met een histologiebeeld van Sertoli Cell only of een vroeg maturatiearrest [23]. Daarnaast stelden diverse andrologie-onderzoeksgroepen zich de vraag of de opbrengst van TESE zou verbeteren als de varicocele drie tot zes maanden voorafgaand aan de TESE gecorrigeerd zou worden. De sperm retrieval rate (SRR) bij 42 mannen die voorafgaand aan de TESE een varicocelecorrectie ondergingen was 69%, versus een SRR van 27% bij 62 mannen bij wie de varicocele ongemoeid werd gelaten [24].

Het mechanisme dat de hier genoemde resultaten mogelijk verklaart, is activatie van inactieve spermatogonia waardoor de minimale zaadcelproductie die focaal voorkomt in het testisparenchym van mannen met NOA toeneemt. Deze inductie van spermatogenese door het negatieve effect van de varicocele weg te nemen, zou zowel de terugkeer van zaadcellen in het ejaculaat als de hogere SRR kunnen verklaren.

Methodologische kritiek is ten eerste dat geen van de studies randomisatie toepasten. Wachttijd voor ART of varicocelectomie, kosten van de ART voor rekening van de patiënt, leeftijd van de vrouw, voorkeur van de uroloog om chirurgisch te behandelen, kunnen alle bijgedragen hebben aan een onevenwichtige patiëntverdeling over de geopereerde versus niet-geopereerde cohorten.

Bovendien zijn de studies heterogeen in het type toegepaste varicoceletechniek en het tijdsinterval tussen de interventie, de effectevaluatie en de gerapporteerde uitkomstmaten. In het algemeen worden factoren die relevant zijn voor de uitkomst van TESE en TESE-ICSI zeer inconsistent gerapporteerd in de literatuur. Zo wordt kwantitatieve en kwalitatieve informatie over de SRR zelden beschreven en zijn klinisch-relevante uitkomsten als live birth rate vaak niet de uitkomstmaten van studies [25]. Dit geldt ook voor de literatuur die de invloed van varicocelecorrectie bij patiënten met NOA op de uitkomst van TESE en TESE-ICSI evalueren.

Daarnaast is de oorzaak van NOA multifactorieel en wordt deze in ten minste 30% van de gevallen toegeschreven aan nog onbekende, genetische en epigenetische factoren. Vanuit theoretisch perspectief is het onwaarschijnlijk dat een varicocele in geval van een genetisch verklaarde ernstig afwijkende spermatogenese, een significant onderdeel zal uitmaken van de corrigeerbare oorzaken van NOA.

Tot slot is het bekend dat de concentratie zaadcellen per ejaculaat bij gezonde mannen sterk kan variëren in de tijd [3]. Voor mannen met azoöspermie geldt ook dat absolute azoöspermie, gedefinieerd als geen zaadcellen in pelletonderzoek na centrifugatie van het ejaculaat, en cryptozoöspermie, gedefinieerd als minder dan 100.000 zaadcellen per milliliter ejaculaat, zich vaak in de tijd afwisselen. Selectiebias is aanwezig bij het merendeel van de studies naar het effect van varicocelecorrectie op inductie van spermatogenese, aangezien patiëntinclusie gebaseerd wordt op slechts één semenanalyse en NOA niet altijd gedefinieerd of vastgesteld wordt op basis van centrifugatie en pelletonderzoek.

Bij gebrek aan gecontroleerd onderzoek wordt varicocelecorrectie bij patiënten met NOA niet meer als te overwegen aanbevolen in richtlijnen.

Meerdere studies toonden aan dat toenemende gradering van de klinische varicocele een significante afname geeft van het testisvolume [3, 4]. In lijn met deze theorie is het achterblijven van testisvolume links een belangrijk symptoom waarop correctie van een klinische varicocele bij adolescenten kan worden overwogen.

De behandeling van klinische varicocele bij kinderen en adolescenten is controversieel. Een systematische review en meta-analyse onder auspiciën van de guidelinepanels van de EAU en de European Society for Paediatric Urology (ESPU) concludeerde, op basis van 16.130 patiënten tussen 7 en 21 jaar oud, dat varicocelecorrectie verbetering geeft van testisvolume en totaal aantal zaadcellen in vergelijking tot afwachten. Bij gebrek aan langdurige follow-up, kon geen uitspraak gedaan worden over het langetermijneffect op vaderschapskans [26]. De aanbevelingen voor de patiëntselectie voor interventie blijven: hooggradige varicocele, achterblijvend testisvolume links (ten minste 20% kleiner dan rechts of verschil > 2 ml), bijkomende cryptorchisme of torsio testis, pijn en afwijkende semenanalyse worden genoemd in de EAU Guidelines on paediatric urology. Benadrukt moet worden dat het confronteren van jongvolwassenen met een afwijkende uitslag van een semenanalyse om zorgvuldige begeleiding vraagt.

Symptomen van een varicocele zijn pijn en een zichtbare zwelling craniaal en/of lateraal, dorsaal van de testis, wisselend in grootte, afhankelijk van staande houding of lichamelijke activiteit. Pijn of ongemak worden beschreven door 2–10% van de mannen met een varicocele. Scherpe pijn geeft een slechtere resolutie na behandeling dan doffe pijn [27]. Na varicocelectomie verdwijnt de pijn bij 48–90% van de patiënten [28].

Het is belangrijk pijnklachten goed uit te vragen om een causaal verband tussen de klachten en de varicocele vast te stellen. Klachten van disfunctionele mictie, aan bekkenbodemhypertonie gerelateerde klachten, urgency, frequency en orchialgie komen regelmatig voor bij mannen bij wie ook een varicocele wordt vastgesteld.

Ontsierende venentekening of scrotale zwelling nemen in de loop van de maanden na de behandeling af als iatrogene hydrocele is uitgesloten. Patiënten nemen vaak aan dat de venen worden verwijderd bij chirurgische behandeling. Het loont de moeite om bij het informed consent voor de ingreep het verwachte postoperatieve beloop van stase, trombose en samenvallen van de venen toe te lichten.

In de eerder geciteerde Europese studie onder 7.035 gezonde jonge militairen, was een klinisch vastgestelde varicocele geassocieerd met verhoogd FSH en LH, maar niet met testosteron of serumwaarden van vrij testosteron, in vergelijking tot mannen zonder varicocele [4]. Het verhoogde LH bij jonge mannen met een varicocele, kan uitgelegd worden als reeds gecompenseerde testisfunctie. Met andere woorden, om tot vergelijkbare testosteronwaarden te komen als bij controlemannen zonder varicocele is meer LH-afgifte door de hypofyse en stimulatie van de Leydig-cellen nodig.

De multicenterstudie van de WHO toonde een significant lager testosterongehalte aan bij infertiele mannen ouder dan 30 jaar met een varicocele in vergelijking met jongere infertiele mannen met een varicocele [3]. De progressieve achteruitgang van de functie van de Leydig-cellen onder invloed van een varicocele lijkt reversibel. Chen et al. toonden een significante toename aan in postoperatieve testosteronwaarden bij mannen met hypogonadisme die behandeld werden voor een varicocele [29].

Een mogelijke rol voor varicocelecorrectie bij de behandeling van symptomatisch hypogonadisme, of als preventieve behandeling ter voorkoming van progressieve achteruitgang van testosteronproductie is vooralsnog niet helder beschreven in richtlijnen.