Variatie in de vroege trajecten van autismesymptomen

Autismespectrumstoornissen (ASS) vormen een heterogene groep neurobiologische ontwikkelingsstoornissen die zich vroeg in het leven manifesteren en die zich uiten in tekortkomingen in sociaal-communicatief gedrag, beperkt of repetitief gedrag en interesses en in atypische sensorische verwerking (DSM-5, American Psychiatric Association 2013). De heterogeniteit van ASS uit zich in interindividuele variatie in het ontstaan (Hansen et al. 2008; Landa et al. 2007; Macari et al. 2012) en in de ernst van kernsymptomen en beperkingen (Constantino en Charman 2016), maar ook in cognitieve en taalontwikkeling (Harris en Handleman 2000) en bijkomende gedrags- en emotionele problemen of stoornissen (Joshi et al. 2010; Simonoff et al. 2008). Bovendien treden intra-individuele veranderingen in ASS-manifestatie op met de leeftijd door rijping, door interacties tussen kernsymptomen en andere domeinen als cognitie en taal, en door interacties met de omgeving en aanpassingen aan de veranderende eisen in verschillende contexten (Gliga et al. 2014). Omdat ASS zich in de loop van de tijd ontwikkelen tot steeds complexere beelden, die moeilijk te ontwarren zijn en die interventies compliceren, is prospectief onderzoek beginnend in de vroege kindertijd zeer relevant. De indeling van ASS in verschillende typen ontwikkelingstrajecten kan een betrouwbaardere prognose mogelijk maken en de interventieplanning verbeteren.

Het vroege ontwikkelingsbeloop van ASS werd onderzocht in talrijke longitudinale studies (zie beoordelingen door Jones et al. 2014; Rondeau et al. 2011; Woolfenden et al. 2012; Yirmiya en Charman 2010) met een diagnostisch-categorale of kwantitatieve-dimensionale benadering. Over het algemeen is gebleken dat de stabiliteit van de ASS-diagnoses (gebaseerd op DSM-IV- (TR-) classificaties; APA 2000) vanaf circa 1,5 jaar tot de schoolleeftijd, varieert tussen 63 % tot 100 % voor de autistische stoornis (AD) tot minder dan 50 % voor de mildere of meer atypische pervasieve ontwikkelingsstoornis, niet anders omschreven (PDD-NOS). Bij diegenen die voor het derde jaar gediagnosticeerd worden, lijkt de diagnostische stabiliteit lager te zijn (53–100 % voor AD en 22–100 % voor PDD-NOS), met vergelijkbare percentages kinderen die verschuiven naar een minder ernstige of geen ASS-categorie (0–60 %) als naar een ernstiger ASS-categorie (0–53 %) (Woolfenden et al. 2012). Anderen hebben juist een hogere diagnostische stabiliteit gerapporteerd bij jongere kinderen (93 % en 82 % bij kinderen van respectievelijk 18 en 24 maanden) (Ozonoff et al. 2015). Dit is mogelijk te verklaren door de ernstiger symptomen van kinderen die al op zeer jonge leeftijd een ASS-diagnose krijgen, aangezien de drempel voor het diagnosticeren van ASS op deze leeftijd in het algemeen hoger ligt. Veel kinderen die niet langer een ASS-diagnose krijgen, blijven echter atypische sociaal-communicatieve kenmerken (Ozonoff et al. 2015) en substantiële problemen met taal en cognitie vertonen (Kim et al. 2016; Turner en Stone 2007). Een verklaring voor de grote verschillen in diagnostische stabiliteit tussen studies is de geringe interbeoordelaarbetrouwbaarheid van diagnostische ASS-subtypen, zelfs tussen locaties die dezelfde gestandaardiseerde diagnostische procedures hanteren (Lord et al. 2012). Verandering van diagnose in de loop van de tijd kan ook een weerspiegeling zijn van reële fenotypische veranderingen in de tijd (Chawarska et al. 2009; Ozonoff et al. 2015).

Een dimensionale of kwantitatieve benadering – waarin ASS wordt beschouwd als het ernstige symptomatische uiteinde van continu verdeelde kenmerken in de algemene populatie (Constantino 2011; Volkmar en McPartland 2015) – kan de studie van de heterogene manifestatie en het beloop van ASS bevorderen. Deze benadering maakt het mogelijk om kwantitatieve variaties in ASS-domeinen in kaart te brengen in een brede ernst-range – van klinische aandoeningen tot subklinische kenmerken – en om deze variaties af te zetten tegen variaties in andere ontwikkelingsdomeinen (Constantino 2011). Kwantitatief longitudinale studies bevestigen de hoge persistentie (~80 %) van ASS-ernst in klinische en hoog-risico (HR) -populaties van peuter tot kleuterleeftijd, en brengen persistente/stabiele en veranderende ontwikkelingstrajecten aan het licht. Verder blijken de ontwikkelingstrajecten tussen domeinen te verschillen: ten eerste tussen de ASS-domeinen, namelijk meer uitgesproken ontwikkeling in de sociale communicatie dan in restrictief-repetitief gedrag (Fountain et al. 2012; Lord et al. 2015); ten tweede tussen ASS-domeinen en andere neurobiologische ontwikkelingsgebieden, namelijk relatief meer verbetering op taal en cognitie dan op ASS-symptomen (Flanagan et al. 2015; Venker et al. 2014); en ten derde tussen trajecten van ASS en van adaptief functioneren/functionele beperkingen, in de zin dat het adaptief functioneren meer verandert dan de ASS-symptomen (Szatmari et al. 2015). Onderzoek naar de relaties in de loop van de tijd tussen verschillende ontwikkelingsgebieden binnen en buiten de kerndomeinen van ASS is dan ook van cruciaal belang om de heterogeniteit van ASS beter te begrijpen en te voorspellen (Constantino en Charman 2016).

Voorheen zijn vroege ASS-trajecten echter voornamelijk in termen van kernsymptomen en nauw verwante domeinen van taal, cognitie en adaptief gedrag geoperationaliseerd. Bijkomende gedrags- en emotionele problemen hebben hierbij nauwelijks aandacht gekregen. Van bijzonder belang zijn kenmerken van aandachtsdeficiëntie-/hyperactiviteitsstoornissen (ADHD), die vaak voorkomen bij ASS en overlappende voorlopers en risicofactoren vertonen (Elberling et al. 2014; Rommelse et al. 2010; Taurines et al. 2012). Onderzoek wijst uit dat van kinderen onder de 7 jaar met ASS tussen de 17 % en 50 % matige tot ernstige ADHD-kenmerken of -symptomen vertoont. Deze ADHD-kenmerken/symptomen lijken verder toe te nemen met de leeftijd en met de ernst van ASS (voor een overzicht zie Visser et al. 2016) en kunnen het functioneren verder belemmeren (Matson et al. 2011; Rao en Landa 2014; Sikora et al. 2012). Anderzijds hebben andere longitudinale studies bij jonge kinderen met ASS aangetoond dat breed gedefinieerde externaliserende problemen (inclusief ADHD-kenmerken) niet samenhingen met de ernst en stabiliteit van ASS (Gray et al. 2012; Szatmari et al. 2015; Vaillancourt et al. 2017). Omdat echter zowel externaliserende als ASS-problemen sterk heterogeen zijn, kan het zijn dat associaties van specifieke ASS-trajecten en specifieke gedragsproblemen – met name die gerelateerd zijn aan ADHD – onbelicht zijn gebleven, hetgeen nader onderzoek behoeft.

Het doel van deze studie was (1) ASS-subgroepen te identificeren op basis van individuele variatie in ontwikkeltrajecten van ASS-symptomen, en (2) de hypothese te toetsen dat informatie over het beloop van cognitie, taal en bijkomende ADHD-gerelateerde kenmerken bijdraagt aan de indeling van ASS in valide ontwikkelingssubtypen. Voor ADHD-gerelateerde kenmerken werden ook probleemdomeinen meegenomen die sterk gerelateerd zijn aan ADHD, namelijk disruptieve gedragsproblemen en problemen in de emotionele regulatie en aanpassing (Healey et al. 2011).

Deze studie had als doelstelling (1) het identificeren van ASS-subtypen op basis van ontwikkeltrajecten van kernsymptomen bij kinderen die verwezen waren op verdenking van ASS en die gevolgd werden tussen een gemiddelde leeftijd van 2,7 en 5,6 jaar, en (2) na te gaan of bijkomende kenmerken als cognitie, taal en ADHD-gerelateerde kenmerken bijdragen aan de differentiatie van betekenisvolle ontwikkelingssubtypen binnen ASS. Er werden vijf verschillende trajectgroepen van ASS-symptomen geïdentificeerd: een Ernstig-stabiele groep (19,5 % van de steekproef) – de enige zonder sterke groei in taal – vertoonde een stabiel laag NV-IQ en een duidelijke toename van aandachtsproblemen in de tijd; een Matig-stabiele groep (21,7 %) met een benedengemiddeld licht stijgend NV-IQ; en een Mild-stabiele groep (48 %) met stabiele lage ASS-scores, een stabiel gemiddeld NV-IQ en de relatief hoogste scores op ADHD-gerelateerde kenmerken. Twee groepen (elk 5,4 %) verbeterden: één van ernstige naar matig-ernstige ASS-scores, de andere van matig-ernstig tot milde/non-spectrumscores; beide groepen verbeterden op taal, NV-IQ en ADHD-gerelateerde kenmerken. Bij uitkomst kwamen de klinische beste inschattingen van de diagnose (CBE) meestal overeen met de subgroepskenmerken in termen van autismesymptomen, taal, NV-IQ en ADHD-kenmerken, behalve in de grote hoger functionerende Mild-stabiele groep waar het aantal ASD-CBE-diagnoses met 20 % toenam ondanks stabiel lage ASD-scores, en waarvan bijna 30 % van de kinderen bij uitkomst een (comorbide) ADHD-CBE-diagnose kreeg. Deze resultaten bevestigen de hoge stabiliteit van ASS-symptomen binnen verschillende ernstniveaus, maar benadrukken tevens het cruciale belang van taal, NV-IQ en ADHD-gerelateerde kenmerken voor het definiëren en verklaren van de stabiliteit/persistentie en verbetering in de ontwikkeltrajecten van ASS.

De minste ontwikkeling was te zien in de subgroep die blijvend hoog scoorde op ASS-symptomen (Ernstig-stabiel) en blijvend laag op taal en NV-IQ. Dit is een bekend patroon bij laagfunctionerende kinderen met ernstige ASS (Gotham et al. 2012; Kim et al. 2016; Venker et al. 2014; Woolfenden et al. 2012). Onverwacht waren de lage, maar later stijgende scores op ADHD-gerelateerde kenmerken in deze groep vergeleken met de andere subgroepen. Doorgaans zijn hogere percentages ADHD-kenmerken gerapporteerd bij jonge kinderen met ernstiger ASS-symptomen en een lager IQ, en toename van ADHD-kenmerken met de leeftijd (Visser et al. 2016). In de Ernstig-stabiele groep bleek de toename van ADHD-gerelateerde kenmerken voornamelijk toe te schrijven aan een toename van aandachtsproblemen, wat suggereert dat aandachtsproblemen specifiek samenhangen met / inherent zijn aan ASS. Dit is consistent met bevindingen over het verband tussen ASS en (vooral aandachtcomponenten van) ADHD op het niveau van fenotype en etiologie (Hartman et al. 2016; Visser et al. 2016).

In de Matig-stabiele groep (meer dan 20 % van de steekproef) nam het NV-IQ gestaag toe, in tegenstelling tot de twee andere stabiele groepen. Dit komt overeen met de relatief grote toename in NV-IQ die eerder gerapporteerd werd bij peuters met een NV-IQ in het lage grensgebied (Bishop et al. 2015; Flanagan et al. 2015). De Matig-stabiele groep scoorde verder relatief hoog op ADHD-gerelateerde kenmerken – net als de laag symptomatische stabiele groep (Mild-stabiel) – hoewel Matig-stabiel vooral hoog scoorde op Emotionele reactiviteit en Agressief gedrag, hetgeen suggereert dat een slechte emotionele zelfregulatie en agressief/disruptief gedrag hier op de voorgrond staan. Anderzijds zouden deze ADHD-gerelateerde kenmerken ook kunnen wijzen op relatief ernstige – maar leeftijdsgebonden – emotieregulatieproblemen die rechtstreeks voortvloeien uit de ASS-symptomen in plaats van comorbide ADHD (Mazefsky et al. 2013). Vergeleken met Mild-stabiel scoorde deze Matig-stabiele groep hoger op ASS en lager op NV-IQ en baseline-competenties (met name Empathie). Deze patronen kwamen overeen met de CBE-uitkomstdiagnoses, aangezien de grote meerderheid een ASS-diagnose hield, terwijl slechts enkele kinderen een (comorbide) ADHD-diagnose kregen.

Maar liefst 48 % van de steekproef viel binnen de subgroep die blijvend laag scoorde op ASS-symptomen (Mild-stabiel), en die beter presteerde dan de andere subgroepen op taal, NV-IQ en op competenties als imitatie/spel en empathie. Vanaf het begin kon deze groep echter worden onderscheiden door relatief hoge scores op ADHD-gerelateerde kenmerken en milde taalproblemen. Dit suggereert dat voor sommige van deze kinderen niet-ASS-problemen ten onrechte aangezien waren voor ASS-problemen. Inderdaad, bij aanvang voldeed meer dan twee derde van de Mild-stabiele groep aan DSM-IV-criteria voor niet-ASS-diagnoses op het gebied van taal, regulatie (Zero-to-Three 1995), ADHD, disruptief gedrag en angst. Desalniettemin was er bij Mild-stabiel een aanzienlijke toename van aantal ASS-CBE-diagnoses in de tijd – ondanks stabiel lage scores op de ADOS – en een toename van aantal (comorbide) ADHD-CBE-diagnoses. Dit laatste is consistent met het verhoogde risico op ADHD-kenmerken (en andere problemen) bij zelfs mildere ASS-symptomen (Lundstrom et al. 2011). Eén interpretatie voor de discrepantie tussen ASS-scores en CBE-diagnoses bij uitkomst is dat de symptomen van ASS zich bij hoger functionerende kinderen op latere leeftijd openbaren en/of zich vooral in meer uitdagende omstandigheden openbaren (Brian et al. 2015). Daarom kan het zijn dat symptomen beter naar voren kunnen komen met CBE-procedures die gebruikmaken van verschillende informatiebronnen, dan met ADOS-procedures die beperkter zijn in tijd en context (Hus et al. 2014). Een andere verklaring zou kunnen zijn dat CBE-diagnoses – maar niet de ADOS-scores – mede bepaald zijn door bijkomende problemen en -stoornissen in het functioneren, waardoor de klinische drempel voor het toekennen van ASS-CBE-diagnoses lager was. Recente bevindingen tonen inderdaad aan dat aanpassing voor niet-ASS-kenmerken het onderscheidend vermogen van ASS-metingen verbetert (Havdahl et al. 2016). Het is dan ook mogelijk dat sommige kinderen in de Mild-stabiele groep ten onrechte een ASS-diagnose kregen. Er zou een langere follow-upperiode nodig zijn om hierachter te komen. Ten slotte kan het ook zijn dat het samen voorkomen van verhoogde ADHD-scores en relatief milde ASS-symptomen een apart fenotype vertegenwoordigt, een hypothese die nog onderzocht zou moeten worden met een follow-upperiode die ten minste tot in de adolescentie reikt.

De twee kleine verbeterende subgroepen waren bij aanvang niet te onderscheiden van de groepen waarvan ze later gingen afwijken, behalve voor wat betreft de jongere leeftijd van de Matig-verbeterde groep. Hoewel het NV-IQ van de verbeterende groepen bij aanvang vaak hoger was, wat een mogelijke voorspeller is voor verbetering (Ben-Itzchak et al. 2014; Fountain et al. 2012; Venker et al. 2014), was dit verschil niet significant. De Ernstig-verbeterde groep die begon met matige tot ernstige cognitieve beperkingen vertoonde een sterke groei in NV-IQ en een (niet-significante) trend naar een hoger opleidingsniveau van de moeders, vergelijkbaar met de ‘bloeiers’ (kinderen die snel verbeterden van laag- naar hoogfunctionerende trajecten) in Fountain et al. 2012. Tot slot kan een afname van ADHD-gerelateerde kenmerken in de verbeterende subgroepen (versus persistentie of toename ervan in de stabiele subgroepen) hebben bijgedragen aan een afname van ASS-symptomen (en omgekeerd). Dit suggereert verder dat verschillen in beloop van ADHD-gerelateerde kenmerken bij ASS op verschillende fenotypen kunnen wijzen die om specifieke interventies vragen.