Sterke correlatie tussen de intensiteit van prostaatkankerrecidieven op de PSMA PET/CT-scan en het intra-operatieve gammasonde signaal

Ondanks behandeling met curatieve intentie bij primaire prostaatkanker ontwikkelt 20–40% van de patiënten een recidief prostaatkanker [1, 2]. Met positronemissietomografie (PET) kan prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA) worden gedetecteerd, een eiwit dat overmatig tot uiting wordt gebracht op het oppervlak van de meeste prostaatkankercellen. Deze technologie heeft de diagnose van prostaatkankeruitzaaiingen bij patiënten met intermediair en hoog risico op primaire ziekte aanzienlijk verbeterd. PSMA PET/CT-scan kan metastasen detecteren bij patiënten met biochemisch recidief (BCR), zelfs bij PSA-waarden < 0,5 ng/ml [3, 4]. Dit maakt curatieve, op metastasen gerichte behandelingsopties mogelijk, zoals salvage-radiotherapie en salvage-lymfeklierdissectie. Van de metastasen op de PSMA PET/CT-scan kan de maximum standard uptake value (SUV_max) berekend worden.

Van de salvage-klierdissectie is bekend dat in veel gevallen niet alle klieren die positief waren op de PSMA PET/CT ook daadwerkelijk verwijderd worden [5‐7]. PSMA-gerichte chirurgie bleek hiervoor een uitkomst, met een hoge nauwkeurigheid [8]. Om PSMA-gerichte chirurgie mogelijk te maken zijn gammastralende PSMA-liganden ontwikkeld die beeldgeleide chirurgie vergemakkelijken. Deze PSMA-liganden faciliteren niet alleen single-photon emission computed tomography (SPECT)/CT, zij het met een inferieure prestatie in vergelijking met PSMA PET/CT-scan, maar ook intra-operatieve lokalisatie van laesies. Dit gebeurt via gammatracering (telling/seconde (s)), zogeheten radiogeleide chirurgie (RGC) (fig. 1). De op ^99mTechnetium gebaseerde tracer, [^99mTc]Tc-PSMA-I&S, wordt hiervoor het meest gebruikt [8‐13]. Voortbordurend op de traditionele gammasondes bij open chirurgie faciliteerde de introductie van de geminiaturiseerde Drop-In-gammasonde de uitbreiding naar robotchirurgie [11, 14‐20]. Er is beperkt onderzoek gedaan naar de SUV_max in relatie tot het intra-operatieve numerieke signaal. Hoewel de intra-operatieve tellingen/s aanzienlijk variëren, zijn er aanwijzingen dat deze waarden verband houden met de SUV_max-waarden [19‐21].

Het doel van dit onderzoek is om de relatie tussen de SUV_max van de laesie op PSMA PET/CT-scan en het chirurgische signaal gedetecteerd met [^99mTc]Tc-PSMA-I&S verder uit te zoeken, met het uiteindelijke doel om afkapwaarden te identificeren om de selectiecriteria voor PSMA-gerichte RGC te verfijnen.

Door de intensiteit van de pre- en intra-operatieve op PSMA-gerichte tracers met elkaar te vergelijken kon een significante, positieve correlatie worden vastgesteld tussen de SUV_max en het signaal van de gammasonde. Dit geeft aan dat er een groter onderscheid is tussen de tumor en de omliggende structuren in vivo naarmate de SUV_max hoger is. De identificatie van laesies lijkt minder eenvoudig met een lagere SUV_max, maar is niet onmogelijk omdat bijna alle laesies in dit onderzoek werden geïdentificeerd en verwijderd. De resultaten komen overeen met de bevindingen van Gondoputro et al., die succesvolle RGC uitvoerden op laesies met een mediane SUV_max van 4,4 [19]. De SUV_max staat dan ook niet op zichzelf, maar kan worden meegenomen als een van de parameters bij de beoordeling van een casus. PSMA RGC wordt alleen als behandeloptie aangeraden in het geval van PSMA PET-positieve laesies, omdat beide type tracers zich op PSMA richten. Niet alle verwijderde laesies werden gezien op de preoperatieve SPECT/CT, wat de verdeling van de Tc-PSMA-tracer in beeld brengt. Dit zou te wijten kunnen zijn aan timing en achtergrondinterferentie [10]. Hoewel men zou kunnen veronderstellen dat hoe groter het onderscheid, hoe korter de duur van de operatie is, zijn de huidige resultaten niet eenduidig. Dit kan worden verklaard door andere factoren die van invloed zijn op de duur van een operatie, zoals verklevingen, de locatie van de laesie ten opzichte van de omgeving en de leercurve van de operateur.

Er werden twee subgroepen in SUV_max gedefinieerd op basis van mediaanregressie die duidelijke verschillen in sensitiviteit en specificiteit lieten zien voor SUV_max-waarden < 6 en ≥ 6. Externe validatie van deze bevindingen in grotere series is echter nodig omdat subgroepen niet a priori werden gedefinieerd. Desalniettemin, met een toenemende populatie die wordt onderworpen (tot op heden alleen in studieverband) aan metastasengerichte behandeling door middel van RGC, is het definiëren van optimale patiëntgroepen gewenst [8, 25‐27]. Over RGC staat momenteel geen advies in de richtlijnen.

Voor klinische toepasbaarheid zou het minder tijdrovend zijn om de preoperatieve beoordeling te baseren op de grootte van de laesie. Dit onderzoek toonde echter aan dat de laesiegrootte geen significante voorspeller was voor het intra-operatieve signaal, terwijl de SUV_max een sterke en significante voorspeller bleek te zijn.

Er werd geen positieve correlatie waargenomen tussen de SUV_max en de PSMA-intensiteitskleuring gedefinieerd als de TIS. Dit zou verklaard kunnen worden door het feit dat de SUV_max-waarden sterk varieerden en de TIS meestal van matig tot sterk varieerden. Een andere invloedrijke factor zou kunnen zijn dat de lymfekliergrootte alleen als diameter wordt gerapporteerd en dat de TIS per coupe wordt geëvalueerd, waardoor geen rekening wordt gehouden met de 3D-afmetingen. Er is weinig bekend over TIS en SUV_max van positieve lymfeklieren van prostaatkanker. Kijkend naar radicale prostatectomiecoupes beschreven Rüschoff et al. ook geen significante correlatie tussen SUV_max op PSMA PET/CT en immunohistochemische PSMA-intensiteitsexpressie, terwijl Jiao en Vetrone et al. wél een correlatie beschrijven, wat mogelijk te verklaren is door verschillende tumorkenmerken en/of groeipatronen [28‐31].

Beperkingen van dit onderzoek zijn onder andere de hoge variabiliteit in een relatief klein aantal geïncludeerde patiënten en de retrospectieve aard van de secundaire analyse. Voor dit artikel werden alleen PSMA PET/CT-positieve lymfeklieren geïncludeerd, waarbij niet bekend is uit literatuur of de SUV_max gerelateerd is aan het eerder zichtbaar worden van de recidieflaesies. De inclusiecriteria van het prospectieve onderzoek introduceren een mogelijke selectiebias [20]. De aard van het omringende weefsel is altijd een overweging bij het meten van radioactiviteit in vivo. Om het effect van achtergrondsignalen te minimaliseren, werden de waarden in het prospectieve onderzoek realtime gedocumenteerd, na zorgvuldige positionering van de Drop-In-gammasonde. Een beperking blijft echter dat er in deze secundaire analyse geen rekening is gehouden met het omringende weefseltype. Bovendien werd de toepasbaarheid bij open chirurgie niet onderzocht.

Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd, hoewel de subgroepen niet a priori waren gespecificeerd, waardoor inferentiële gevolgtrekking kan ontstaan. Subgroepen op basis van de mediaan zijn afhankelijk van het cohort en kunnen na validatie in grotere cohorten licht veranderen. Hoewel dit een nauwkeurige weergave is van de dagelijkse klinische praktijk, zijn er verschillende PSMA PET/CT-tracers en systemen gebruikt met verschillende mediane SUV_max-waarden. Hoewel de groepen veel kleiner waren, waren de verschillen vergelijkbaar met die van De Bie et al., die een niet-significant hogere SUV_max van recidief prostaatkanker zagen in de [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11-groep [32]. De correlatie kon door de grootte van de separate PET-tracer-groepen niet worden berekend. Het is nodig de invloed van de verschillende PET-tracers verder uit te zoeken in vervolgonderzoek met een grotere patiëntenpopulatie. Bedenk verder dat alle chirurgische procedures uitgevoerd werden in één tertiair centrum met ervaring met het gebruik van ^99mTc-tracers en de Drop-In-gammasonde.

Met de toenemende toepassing van PSMA-gerichte RGC en minimaal invasieve robotchirurgie verwachten we dat PSMA PET/CT een fundamentele rol zal gaan spelen bij de selectie van patiënten. Hierdoor kan de behandeling van patiënten met oligometastatisch recidief van prostaatkanker worden geoptimaliseerd.

Dit onderzoek toont een positieve significante correlatie tussen de SUV_max op preoperatieve PSMA PET/CT en het intra-operatieve numerieke signaal gemeten door de Drop-In-gammasonde. Hierdoor kunnen SUV_max-waarden worden beschouwd als een parameter om patiënten te selecteren voor PSMA-gerichte RGC. Voor verdere aanbevelingen zijn vervolgonderzoeken nodig om de huidige subgroepdefinities te valideren.