Spierinvasieve blaaskanker in Nederland: oncologische uitkomsten na radicale cystectomie en blaassparende therapie

De aanbevolen behandeling voor niet-gemetastaseerde spierinvasieve blaaskanker (muscle invasive bladder cancer; MIBC) is cisplatinum-gebaseerde neoadjuvante chemotherapie, gevolgd door radicale cystectomie (RC) met bilaterale pelviene lymfadenectomie, conform de richtlijnen van de European Association of Urology en de American Urological Association [1, 2]. RC is echter een omvangrijke ingreep, geassocieerd met een hoge morbiditeit en een negatieve invloed op de kwaliteit van leven [3, 4].

Orgaansparende behandelingen, zoals chemoradiatie (CRT) en brachytherapie (BT), zijn in andere tumorgroepen inmiddels een standaard behandelingsoptie, bijvoorbeeld bij hoofd-halstumoren, longtumoren, baarmoederhalskanker en natuurlijk prostaatkanker [5‐8]. Bij MIBC worden orgaansparende behandelingen vooral toegepast bij patiënten die niet geopereerd kunnen worden of bewust voor blaasbehoud kiezen [2].

Kleine, niet-gerandomiseerde studies suggereren dat de ziektevrije overleving na blaassparende therapie (BST) vergelijkbaar is met die na RC [9‐15]. Gerandomiseerd bewijs voor non-inferioriteit ontbreekt echter. De enige gerandomiseerde trial die dit trachtte te onderzoeken, de Britse SPARE-studie, werd voortijdig gestaakt wegens slechte inclusie en non-compliance [16]. Nieuwe trials lijken weinig kansrijk, gezien de terughoudendheid van patiënten om gerandomiseerd te worden tussen BST en RC.

Daarom hebben wij een landelijke observationele studie uitgevoerd om de uitkomsten van beide behandelstrategieën te vergelijken, waarbij we gecorrigeerd hebben voor baseline verschillen tussen de twee behandelgroepen. We hebben een non-inferioriteitsanalyse gedaan naar de tweejaars ziektevrije overleving na BST en na RC.

Binnen het BlaZIB-cohort werden 2.563 patiënten met niet-gemetastaseerd MIBC geïdentificeerd, van wie er 1.432 voldeden aan de inclusiecriteria van de CRAC-studie. Figuur 1 toont de patiëntinclusie in een CONSORT-stroomschema. In totaal ondergingen 1.101 patiënten een RC en 331 patiënten BST, van wie er 43 met brachytherapie behandeld werden. Voor de patiënten in de CRT-groep werden verschillende radiotherapie- en chemotherapieschema’s gebruikt. Mitomycine C met capecitabine was de meest gebruikte radiosensitizer. Bij de meerderheid van instituten werd alleen de blaas bestraald, 19 % van de patiënten kreeg een blaasmarkering ten behoeve van de bestraling. Vier RC-patiënten kregen adjuvante radiotherapie. De patiënt-, tumor- en behandelkenmerken zijn weergegeven in tab. 1, 2 en 3, waarbij tab. 1 de patiënt- en tumorkenmerken toont, tab. 2 de tumorkenmerken en tab. 3 de behandelkenmerken.

Afbeelding vergroten

De mediane leeftijd was 71 jaar (IQR 64–76) en 74 % was man. De meeste patiënten hadden een cT2-tumor; 20 % had gelijktijdig CIS.

In de RC-groep werden mediaan vijftien lymfeklieren verwijderd (IQR 10–21), waarbij bij 261 patiënten (24 %) metastasen werden gevonden. In de ongewogen populatie hadden RC-patiënten vaker tumoren > 3 cm en hydronefrose, terwijl BST-patiënten vaker tachtig jaar of ouder waren en vaker een slechtere functionele status hadden. Na IPTW waren de groepen goed in balans (gestandaardiseerd verschil < 0,10).

De mediane klinische follow-up bedroeg 27 maanden (spreiding 1–47). Voor de OS was de follow-up 39 maanden (spreiding 27–51).

In deze landelijke cohortstudie vergeleken we de DFS tussen patiënten met niet-gemetastaseerd MIBC na behandeling met RC of BST. Om te corrigeren voor baselineverschillen tussen beide behandelgroepen is gebruikgemaakt van propensity score gewogen analyses, een robuuste methode als alternatief voor gerandomiseerde studies [20]. Er was geen statistisch significant verschil in de ongecorrigeerde, noch in de gecorrigeerde tweejaars-DFS en er werd daarmee voldaan aan de non-inferioriteitslimiet van 10 %. De gecorrigeerde OS was wél significant beter in de BST-groep dan in de RC-groep.

Deze bevindingen sluiten deels aan bij een recente meta-analyse van Matsukawa et al., waarin oncologische uitkomsten na RC en TMT vergeleken werden [21]. Alleen cohortstudies waarin gematcht was, werden in deze studie geïncludeerd. In de gepoolde analyse werd geen verschil gevonden in kankerspecifieke overleving (HR 1,05; 95 %-BI 0,69–1,58), noch in de OS (HR 1,05; 95 %-BI 0,78–1,40). De studie van Zlotta et al. liet een vergelijkbaar resultaat zien als onze studie [22]; er was geen significant verschil in DFS tussen de behandelgroepen, maar wel in OS. Ten opzichte van ons cohort had het Zlotta-cohort hogere absolute cijfers voor zowel DFS als OS. Mogelijk zijn die toe te schrijven aan de meer restrictieve inclusie en de academische setting van het Zlotta-cohort. Ook onderdeel van de meta-analyse was de studie van Softness et al. [23]. Hierin werd de SPARE-trial nagebootst met behulp van een propensity score-analyse; de OS van patiënten behandeld met neoadjuvante chemotherapie (NAC) gevolgd door RC werd vergeleken die van patiënten behandeld met NAC gevolgd door trimodale therapie (TMT). De onderzoekers vonden in beide groepen een tweejaars-OS van ongeveer 70 %, vergelijkbaar met de door ons gevonden tweejaars-OS van 66 % en 74 % in respectievelijk de RC- en BST-groep. Seisen et al. rapporteerden een initieel vergelijkbare tweejaars-OS tot 25 maanden, waarna de overleving in de TMT-groep sterk afnam [14]. Ze opperden dat dit verschil mogelijk het gevolg was van een initieel hogere postoperatieve sterfte in de RC-groep. Wij vonden in onze sensitiviteitsanalyse echter geen invloed van postoperatieve mortaliteit. Bovendien, indien een dergelijk vergelijkbaar tijdseffect in onze populatie aanwezig was geweest, zouden wij hiervan aanwijzingen hebben verwacht binnen onze mediane follow-up van 39 maanden. Een mogelijke verklaring voor de geobserveerd gunstigere OS in onze BST-groep is een door radiotherapie geïnduceerde immunologische reactie [24, 25]. Daarnaast is het niet uitgesloten dat de mortaliteit in de RC-groep door residuele confounding hoger ligt dan in de BST-groep.

De tweejaars-DFS in onze BST-groep komt overeen met de resultaten van eerdere studies [26]. Voor RC zijn iets betere DFS-cijfers gerapporteerd, mogelijk door verschillen in de patiëntselectie, zoals het uitsluiten van patiënten met positieve snijvlakken [27]. In onze RC-populatie had 9 % positieve snijvlakken, wat het risico op een recidief verhoogt [28].

In onze BST-populatie onderging 7 % van de patiënten een salvage-cystectomie, wat aansluit bij eerdere rapportages. Patiënten behandeld met CRT in de RCT van James et al. hadden een tweejaarsrisico op cystectomie van 11,4 % [26]. Kool et al. rapporteerden een salvage-cystectomierisico van 8,8 % in een Canadese multi-institutionele cohortstudie [11].

Door het ontbreken van een uniform onderscheid tussen een regionaal recidief versus afstandsmetastasen, variëren gerapporteerde recidiefrisico’s sterk. Bij RC varieert het vijfjaarsrisico op een ziekterecidief tussen 29–50 % [29, 30], bij BST tussen 20–40 % [31]. In de meta-analyse van Matsukawa et al. rapporteerden zestien studies het percentage patiënten die afstandsmetastasen ontwikkelden; dat varieerde tussen de 4–29 %, zonder een verschil tussen de behandelgroepen [21]. In ons cohort traden afstandsmetastasen significant vaker op na RC dan na BST (25 % versus 18 %; p = 0,0079). Een mogelijke verklaring is onderdiagnostiek bij BST-patiënten door minder intensieve follow-up, vooral bij oudere patiënten.

Sterke punten van deze studie zijn de landelijke dekking, uitgebreide klinische data en betrouwbare overlevingsdata via koppeling met de Basisregistratie Personen (BRP) (voorheen de gemeentelijke basisadministratie). IPTW is een bewezen methode om confounding door indicatie te beperken [20], al blijft de invloed van ongemeten confounders mogelijk. Het ontbreken van een gestandaardiseerde follow-up kan de detectie van recidieven beïnvloed hebben. Omdat het een observationele studie betreft, werden geen gestandaardiseerde follow-upprotocollen gevolgd.

In deze Nederlandse nationale studie vonden wij een vergelijkbare DFS bij patiënten met niet-gemetastaseerd MIBC twee jaar na RC en BST. De OS leek gunstiger na BST. Beide behandelopties zouden standaard aangeboden moeten worden aan geschikte patiënten, binnen het kader van ‘samen beslissen’. Bij de keuze van behandeling dienen de kwaliteit van leven, toxiciteit en kosteneffectiviteit meegewogen te worden.