Mannen die drager zijn van een BRCA2 mutatie (BRCA2+ mannen of BRCA2 dragers) hebben een verhoogd risico op prostaatkanker ten opzichte van mannen zonder mutatie. Daarnaast betreft het vaker agressievere tumoren. De resultaten van de internationale IMPACT-studie laten zien dat de BRCA2+ mannen relatief veel baat kunnen hebben van screening naar prostaatkanker. In totaal werden 2.932 mannen gerekruteerd. Na vier screeningsrondes met PSA-bepaling is aangetoond dat BRCA2 dragers een statistisch-significante hogere kans hebben op prostaatcarcinoom, 19 per 1.000, in vergelijking met niet-dragers, 12 per 1.000 (p = 0,03). Ook betreft het vaker klinisch-significante prostaatcarcinomen (77%) in vergelijking met 49% in de algemene populatie. Op basis van de resultaten van de IMPACT-studie is besloten om in Nederland de mogelijkheid van screening voor prostaatkanker actief te bespreken met BRCA2+ mannen.
Introductie
Mannen die drager zijn van een BRCA2 mutatie (BRCA2+ mannen of BRCA2 dragers) hebben een verhoogd risico op prostaatkanker ten opzichte van mannen zonder deze mutatie. Voor mannen in de algemene bevolking is het lifetime risico op prostaatkanker ongeveer 10%; voor mannen met een BRCA2 mutatie is dit risico ongeveer 2,5 keer verhoogd [1‐3]. Ook is duidelijk dat het bij BRCA2+ mannen vaak om een agressievere tumor gaat, met een slechtere prognose [4]. Recentelijk is de internationale IMPACT-studie naar de waarde van screening op prostaatkanker bij mannen met een BRCA1 en BRCA2 mutatie gepubliceerd [5]. Ook vanuit Nederland hebben mannen deelgenomen aan de IMPACT-studie. De resultaten van deze studie laten zien dat de BRCA2+ mannen relatief veel baat kunnen hebben van screening [5, 6]. In dit artikel wordt ingegaan op de laatste publicatie van de IMPACT-studie. Er wordt een samenvatting van de opzet van de studie en van de studieresultaten gegeven, ter onderbouwing van het landelijk voorstel voor screening naar prostaatkanker bij mannen met een BRCA2 mutatie.
De IMPACT-studie
De IMPACT-studie is een acroniem en staat voor Identification of Men with a genetic predisposition of ProstAte Cancer: Targeted screening in men at higher genetic risk and controls (http://impact.icr.ac.uk/). Het is een internationale multicenterstudie die screening onderzoekt en die speciaal is gericht op mannen met een BRCA1 of BRCA2 mutatie.
Er wordt verondersteld dat gerichte screening van BRCA1 en BRCA2 dragers vroege detectie van prostaatkanker mogelijk maakt, waarbij de balans tussen de voor- en nadelen van screening bij deze groep positief uitvalt. De controverses van het gebruik van prostaatspecifiek antigeen (PSA) screening in de algemene populatie zijn goed beschreven [7].
Een eerdere rapportage van deze IMPACT-studie over de baselinescreening van bijna 2.500 mannen ondersteunde het gebruik van PSA-screening bij BRCA1 en BRCA2 mutatiedragers. Bij een drempel voor PSA van 3 ng/ml resulteerde screening in een lage biopsieratio (8,0%) en een hoge positief voorspellende waarde (PVW), in het bijzonder bij BRCA2 dragers voor de detectie van klinisch-relevante carcinomen. Hoewel het hier ging om een trend en er nog geen significant verschil kon worden aangetoond met de controlegroep, was de verwachting dat dit met grotere aantallen en een langere follow-upperiode wel significant zou kunnen worden [6]. Daarnaast is ook aangetoond dat PSA-screening meer prostaatcarcinomen vindt bij BRCA1 en BRCA2 dragers dan bij niet-dragers [8].
De IMPACT-studie heeft tot doel de bruikbaarheid van PSA-screening te evalueren in de groep BRCA1 en BRCA2 dragers en verdere onderbouwing van het screeningsadvies. Hiertoe werd de prevalentie en incidentie van prostaatkanker in de onderzoeksgroep bestudeerd. Daarnaast werd gekeken naar de positief voorspellende waarde van de biopsie en de tumorkarakteristieken.
Patiënten en methoden
De opzet van de IMPACT-studie wordt samengevat in fig. 1 [6, 9‐11]. Kort samengevat, vanuit Nederland werd aan deze studie deelgenomen met mannen in de leeftijd 45–69 jaar uit families met een BRCA1 of BRCA2 mutatie. Deze mannen mochten geen prostaatkanker in de voorgeschiedenis hebben, geen eerdere prostaatbiopsie en geen eerdere PSA-test hebben ondergaan. Zowel dragers van een pathogene mutatie in het BRCA1 of BRCA2 gen, als bewezen niet-dragers uit deze BRCA families werden uitgenodigd, de laatste groep ter controle. Alle deelnemers hebben schriftelijk informed consent gegeven. Deze studie is medisch-ethisch goedgekeurd in het Verenigd Koninkrijk en in Nederland werd tevens toestemming ontvangen van de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (kenmerkPG/OGZ-2927702) in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek (Wbo).
Mannen werden tussen oktober 2005 en februari 2013 gerekruteerd. Nederland hanteerde daarbij een aangepaste selectie voor de studie, zoals hiervoor beschreven. Andere landen die aan de studie deelnamen rekruteerden jongere mannen (vanaf 40 jaar oud). Ook was buiten Nederland de studieopzet minder streng ten aanzien van de inclusie; zo werden mannen die al eerder op prostaatkanker getest waren ook geïncludeerd, terwijl deze mannen in Nederland werden geëxcludeerd. Een ander verschil tussen Nederland en andere landen was dat Nederland de deelnemende mannen eens in de twee jaar screenden, terwijl andere landen dat jaarlijks deden.
De deelnemende centra was gevraagd om aan alle deelnemers een PSA-screening aan te bieden in vier screeningsrondes en bij een PSA-waarde > 3 ng/ml – volgens een studiegerelateerd protocol – meerdere transrectale echogeleide prostaatbiopten te nemen. Het biopsieprotocol bestond uit het nemen van 10–12 biopten uit specifieke plaatsen in de prostaat. Een deelnemer die geen prostaatkanker had, stroomde door naar de volgende screeningsronde.
De IMPACT-resultaten werden vergeleken met het Göteborg-cohort en de European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) studie.
Resultaten
In totaal werden 2.932 mannen gerekruteerd uit 65 centra in 20 landen. Het cohort bestond uit 919 BRCA1 dragers, 661 BRCA1 niet-dragers, 902 BRCA2 dragers en 450 BRCA2 niet-dragers. Het merendeel van de deelnemers was Kaukasisch (97%), hoog opgeleid en had betaald werk. De gemiddelde leeftijd van inclusie was 54 jaar. Tussen de groepen werden geen significante verschillen gevonden in de sociodemografische variabelen, symptomen of eerdere screening.
Vanuit Nederland is een grote groep mannen benaderd in nauwe samenwerking met de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (StOET) en de Nederlandse Klinisch Genetische Centra. Er werden 2.220 mannen benaderd, van wie in totaal 1.263 mannen aangaven geïnteresseerd te zijn in studiedeelname. Er werden 552 mannen geëxcludeerd omdat ze al gescreend werden en 40 mannen werden geëxcludeerd om andere redenen. Uiteindelijk werden 634 mannen verwezen naar de uroloog. Van 574 van hen werd een PSA-testresultaat ontvangen. PSA > 3 ng/ml werd vastgesteld bij 74 mannen (13%); uiteindelijk werden er 14 carcinomen vastgesteld (2,4%). Nederland heeft dus een grote bijdrage geleverd aan de data van de IMPACT-studie, namelijk van ongeveer 20%.
Hierna worden de resultaten van de totale studie samengevat.
In de eerste ronde ondergingen 2.932 deelnemers een PSA-test; 228 (7,7%) mannen hadden een PSA > 3 ng/ml en bij 69 (2,4%) werd een carcinoom gediagnosticeerd naar aanleiding van 195 biopten. Cumulatief hadden – na vier screeningsrondes – 527 personen (18%) een PSA > 3 ng/ml en werden 112 prostaatcarcinomen gediagnosticeerd na 357 biopten.
In het BRCA2 cohort werden 47 (5,2%) carcinomen gediagnosticeerd bij dragers en 15 (3%) bij niet-dragers. In het BRCA1 cohort waren dit 31 (3,4%) carcinomen bij dragers en 19 (2,7%) bij niet-dragers. De PVW van PSA > 3 ng/ml was 31% en 18% bij respectievelijk BRCA2 dragers en niet-dragers (p = 0,025). Bij BRCA1 dragers en niet-dragers was dit respectievelijk 23% en 15% (p = 0,13).
De gemiddelde leeftijd van de BRCA2 dragers bij de diagnose prostaatcarcinoom was 61 jaar en die van de BRCA2 niet-dragers was 64 jaar. In het BRCA1 cohort was geen verschil in de gemiddelde leeftijd bij diagnose tussen de dragers en niet-dragers.
Wat betreft de risicoclassificatie van de carcinomen had 37/48 (77%) van de BRCA2 dragers een klinisch-significante vorm van prostaatcarcinoom: intermediate of high risk volgens de NICE-risicoclassificatie. ‘Intermediate’ wordt daarbij gedefinieerd als PSA 10–20 of Gleason-score 7 of tumorstadium T2b. ‘High risk’ wordt gedefinieerd als PSA > 20 of Gleason-score 8–10 of tumorstadium ≥ T2c. Voor de BRCA2 niet-dragers was dit bij 6/15 (40%) het geval (p = 0,011; Fisher exacttest). Er was geen statistisch-significant verschil in classificatie tussen dragers en niet-dragers van BRCA1. Na vier screeningsrondes was geen van de deelnemers overleden aan de gevolgen van prostaatcarcinoom.
Discussie
De IMPACT-studie is de enige internationale prospectieve screeningsstudie die alleen gericht is op families met een BRCA1- of BRCA2 mutatie. Een vijfde deel van de deelnemers kwam uit Nederland.
Na vier screeningsrondes is aangetoond dat BRCA2 dragers een statistisch-significante hogere kans hebben op prostaatcarcinoom, 19 per 1.000, in vergelijking met niet-dragers, 12 per 1.000 (p = 0,03). Tevens is nu met een hoger aantal carcinomen dan in de eerdere analyse van deze studie [6], opnieuw bevestigd dat BRCA2 dragers op een jongere leeftijd worden gediagnosticeerd met prostaatcarcinoom (p = 0,044) dan BRCA2 niet-dragers. Ook is gevonden dat het bij het merendeel van deze BRCA2+ mannen gaat om klinisch-significante prostaatcarcinomen (77%) in vergelijking met 49% in de algemene populatie [12].
Wat betreft het aantal BRCA2+ mannen dat gescreend moet worden om één klinisch-significant prostaatcarcinoom te detecteren: na vier screeningsrondes zijn daar 60 BRCA2+ mannen voor nodig in de leeftijdscategorie 40–54 jaar en 13 BRCA2+ mannen in de leeftijdscategorie 55–69 jaar. Bij iedere screeningsronde zijn klinisch-significante carcinomen gediagnosticeerd, wat in deze groep een periodieke PSA-screening ondersteunt.
Op basis van de resultaten van de IMPACT-studie is besloten om in Nederland de mogelijkheid van screening voor prostaatkanker actief te bespreken met BRCA2+ mannen.
Voorstel screening op prostaatkanker bij mannen met een BRCA2 mutatie
Vanaf 1 maart 2020 wordt aan mannen met een BRCA2 mutatie (BRCA2+ mannen) voorgesteld zich te laten screenen op prostaatkanker. Hoewel deze dragers vanwege hun verhoogde risico en, na een diagnose, slechtere prognose, relatief veel baat kunnen hebben van screening blijft het natuurlijk belangrijk daarbij de voor- en nadelen van screening goed te bespreken. Vanuit de afdelingen Klinische Genetica zullen nieuw geïdentificeerde BRCA2+ mannen over het volgende screeningsvoorstel worden geïnformeerd:
vanaf de leeftijd van 45 jaar, of vijf jaar vóór de jongst gediagnosticeerde patiënt met prostaatkanker in de familie, tot 69 jaar:
eenmaal per twee jaar PSA (in overleg uit te voeren door huisarts of uroloog);
bij verhoogd PSA (> 3,0 ng/ml): verwijzen naar uroloog.
Aan mannen met een mutatie in het BRCA1 gen wordt niet gesuggereerd zich te laten screenen, omdat niet duidelijk is of het risico voor hen verhoogd is.
Verantwoording
Het voorstel is gebaseerd op de beschikbare data en besproken binnen de Werkgroep Oncologische Urologie (WOU) van de Nederlandse Vereniging Urologie (NVU) en de Werkgroep Klinische Oncogenetica (WKO) van de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN). Tevens is het voorstel afgestemd met de betrokken patiëntenorganisaties Oncogen en de ProstaatKankerStichting (PKS). Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) heeft formele steun aan het voorstel nog in overweging.
Dit advies zal tevens worden verspreid in de betrokken wetenschappelijke verenigingen en de patiëntenverenigingen Oncogen en PKS.
Open Access This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made.
Het Tijdschrift voor Urologie is het enige peer-reviewed Nederlandstalige tijdschrift in het vakgebied. Het verschijnt 8 keer per jaar en bevat naast wetenschappelijke artikelen ook case-reports en de abstracts van de voor- en najaarsvergaderingen van de NVU.
