Prostaatspecifiek membraanantigeengestuurde chirurgie voor prostaatkanker

Prostaatkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij mannen; in 2019 werd deze diagnose gesteld bij 13.600 mannen in Nederland. Ondanks verbeteringen in diagnostische en behandelingsmodaliteiten blijft prostaatkanker een van de meest frequente doodsoorzaken door kanker in Nederland.

In een curatieve opzet is de radicale prostatectomie, met of zonder een pelviene lymfeklierdissectie, wereldwijd een van de meest gekozen behandelingen voor mannen met gelokaliseerde prostaatkanker [1]. Deze ingreep is succesvol wanneer naast een goede oncologische uitkomst (volledige tumorresectie) ook de seksuele functie en continentie behouden blijven, de zogeheten drie-eenheid [2]. Bij radicale prostatectomie kan het percentage onveilige tumorresecties of positieve chirurgische marges op tot 38% [3, 4]. De percentages waarbij na (salvage) pelviene lymfeklierdissectie met postoperatieve PET-beeldvorming nog pelviene lymfekliermetastasen zichtbaar zijn, kan oplopen tot 63%. Dit is suggestief voor incomplete resectie [5]. Gevoelige tumorspecifiekere beeldvormende technieken waarmee intraoperatief laesies kunnen worden geïdentificeerd, zouden een oplossing zijn voor het verwijderen van alle laesies die ook zichtbaar waren op de preoperatieve beeldvorming.

De introductie van de nieuwe radiofarmaca voor PET, die zijn gericht op het prostaatspecifieke membraanantigeen (PSMA), heeft de laatste jaren voor een revolutie gezorgd bij de detectie van prostaatkanker [6‐8]. De hierbij gebruikte en intraveneus toegediende radiotracers binden zich aan de massaal aanwezige PSMA-recepteren (een transmembraaneiwit) op het oppervlak van prostaatkankercellen [9]. Deze overexpressie vindt plaats in zowel de primaire tumoren als in metastatische laesies (lymfeklieren en bot). Door de hoge specificiteit en redelijk goede sensitiviteit van PSMA PET is het mogelijk gebleken metastatische laesies te visualiseren bij lage prostaatspecifieke antigeen (PSA) waarden [10]. Bewijs van niveau 2b (bewijs van ten minste één goed uitgevoerde quasi-experimentele studie), dat is gebaseerd op superieure detectiepercentages van terugkerende prostaatkanker na radicale prostatectomie bij lage PSA-waarden, heeft geleid tot een zwakke aanbeveling voor het uitvoeren van PSMA PET door de European Association of Urology bij mannen met PSA >0,2 ng/ml na radicale prostatectomie.

PSMA is weliswaar niet zo specifiek als de naam doet vermoeden, maar vertoont een significante overexpressie (100- tot 1.000-voudig) op de meeste prostaatkankercellen (>90%) [9]. In de afgelopen 10 jaar zijn verschillende kleine radiofarmaca ontwikkeld voor de stadiëring en herstadiëring van prostaatkanker middels PET [11]. Hierbij wordt er optimaal gebruikgemaakt van de hoge gevoeligheid en spatiële resolutie van PET [8]. Vanzelfsprekend is de detectiegevoeligheid direct gekoppeld aan het niveau van PSMA-overexpressie in een metastase [10]. Deze effectiviteit in combinatie met de spatiële resolutie (2 mm in moderne PET-systemen) betekent dat de kans op detectie afneemt met de omvang van de laesie. In een analyse bij patiënten met recidiefprostaatkanker die een salvage lymfeklierdissectie hadden ondergaan, was de detectiekans van PSMA PET voor metastasen meer dan 50% en 90% wanneer de diameter van de metastatische laesie op de korte as respectievelijk groter was dan 2,3 en 4,5 mm [12]. Bij primaire lymfekliermetastasen werd middels een preoperatieve PSMA PET 0% van de lymfekliermetastasen < 2 mm gedetecteerd, 60% van de lymfekliermetastasen met een doorsnee van 2–4,9 mm en 86% van de lymfekliermetastasen ≥ 5 mm [13]. De dracht van de positronen in weefsel beperkt de intrinsieke ruimtelijke resolutie van klinische PET-beeldvorming en is afhankelijk van de gebruikte radionuclide (bijv. ⁶⁸Ga of ¹⁸F). Als gevolg hiervan kunnen micrometastasen (< 2 mm) niet nauwkeurig door PSMA PET gedetecteerd worden. Desalniettemin presteert PSMA PET beduidend beter dan ¹⁸F‑Choline PET en conventionele CT of MRI. Deze technieken kunnen namelijk alleen metastasen detecteren als deze groter zijn dan 8–10 mm [6, 14, 15].

De intraoperatieve, op PSMA gebaseerde radiogeleide chirurgie is in 2014 voor het eerst toegepast bij prostaatkankerpatiënten in München. Bij deze radiogeleide chirurgie werd preoperatief intraveneus een radioactief gelabelde PSMA-ligand toegediend om de intraoperatieve detectie van kleine en atypisch gelokaliseerde metastatische prostaatkankerlaesies te vergemakkelijken met behulp van een gammaprobe. In eerste instantie werd PSMA-radiogeleide chirurgie uitgevoerd met een ¹¹¹Indium (¹¹¹In) gelabelde PSMA-ligand. Vervolgens werd een ^99mTechnetium (^99mTc) gelabelde PSMA-ligand ontwikkeld (^99mTc-PSMA-I&S) [16]. ^99mTc is een veelgebruikt radionuclide in de nucleaire geneeskunde, met gunstige stralingseigenschappen en beschikbaarheid. Het heeft een halveringstijd van zes uur en levert een relatief lage stralingsbelasting op voor patiënten en medisch personeel [17]. Na selectie voor radiogeleide chirurgie (gebaseerd op PSMA PET), ontvangt de patiënt circa 20 uur voor de operatie een intraveneuze injectie van het ^99mTc-PSMA-I&S. Vervolgens wordt met preoperatieve scintigrafie, inclusief SPECT/CT, de fysiologische biodistributie van de radiotracer en de verhoogde traceropname van het recidief prostaatkanker bevestigd. Bij gebruik van ^99mTc-PSMA-I&S voor open chirurgie kunnen verdachte laesies intraoperatief gelokaliseerd en geïdentificeerd worden met behulp van een standaard gammaprobe (met akoestische en numerieke feedback), die in de meeste ziekenhuizen al beschikbaar is voor schildwachtklierprocedures. Om succesvolle resectie direct te valideren, kunnen de weggehaalde weefselmonsters ex vivo opnieuw gemeten worden (positief of negatief in vergelijking met de achtergrond). Maurer et al. lieten in een retrospectieve analyse zien dat er een directe relatie was tussen de radioactieve inhoud (positief versus negatief) van tijdens ^99mTc-PSMA-I&S-RGS verwijderd weefsel en de postoperatieve histopathologische analyse daarvan [18]. Deze bevindingen resulteerden in een specificiteit van meer dan 95% voor ^99mTc-PSMA-I&S.

Binnen prostaatkankermanagement is het toepassen van minimaal-invasieve ingrepen in toenemende mate de standaard geworden. Dit heeft alleen wel direct impact op het gebruik van gammaprobes. Rigide laparoscopische gammasondes kunnen wel gebruikt worden in de laparoscopische setting. Deze sondes zijn in vivo echter beperkt manoeuvreerbaar, wat de intraoperatieve detectie limiteert. Deze beperking geldt voornamelijk voor laesies op moeilijk bereikbare locaties en laesies met lage activiteit die zich in de buurt bevinden van gebieden met een hoge achtergrond, zoals de nieren.

Om dit probleem op te lossen, hebben van Oosterom et al. een drop-in gammasonde ontwikkeld die, vooral met robotische instrumenten, een sterk toegenomen bewegingsvrijheid oplevert. Afhankelijk van hoe de drop-in wordt opgepakt, levert deze bewegingsvrijheid een effectief scanbereik van 0 tot 180° rondom de tip van het chirurgische instrument. De eerste klinische studies onderstrepen dat de drop-in gammasonde een waardevol hulpmiddel is voor robotgeassisteerde radiogeleide chirurgie, inclusief op PSMA gerichte resectie (fig. 1; [19‐21]).

Bij 66% van de grootste onderzochte groep (n = 121) waarin bij 99% van de patiënten metastatische laesies werden verwijderd (salvage lymfeklierdissectie) leidde een PSMA-radiogeleide operatie tot een volledige biochemische respons [22]. De mediane biochemischvrije overleving was 6,4 maanden voor de gehele groep en 19,8 maanden voor patiënten met een complete biochemische respons. Lage PSA-waarden en een individuele laesie op de PSMA PET-scan werden geassocieerd met een grotere kans op volledige biochemische respons (84%) en een significant langere biochemischvrije overleving [23]. Deze oncologische resultaten zijn significant beter dan die in een vergelijkbaar grote serie van op PSMA PET gebaseerde conventionele salvage pelviene lymfeklierdissectie waarbij de biochemische respons 48% was en de mediane biochemischvrije overleving 3,3 maanden [24]. Het verdient alleen wel aanbeveling om te vermelden dat er tot op heden geen gerandomiseerde onderzoeken zijn uitgevoerd die op PSMA-gebaseerde radiogeleide chirurgie vergeleken hebben met een conventionele chirurgische benadering, waarbij het dissectieveld uitsluitend gebaseerd is op preoperatieve beeldvorming met PSMA PET.

Op het gebied van beeldgeleide chirurgie voor prostaatkanker is er naast radiogeleide chirurgie een toenemende belangstelling voor fluorescentiegeleide chirurgie. Fluorescentiebeeldvorming maakt gebruik van een gespecialiseerde lichtbron en camera om een fluorescerend farmacon mee te detecteren [25]. Het grote verschil met radiogeleide chirurgie is de beperkte weefselpenetratie van fluorescente signalen en het feit dat fluorescentie in real time visueel weergegeven kan worden. Hierdoor zou op PSMA gerichte fluorescentiegeleide chirurgie mogelijk een bijdrage kunnen leveren aan een van de voornaamste uitdagingen bij het chirurgisch behandelen van prostaatkanker: het bereiken van negatieve chirurgische resectiemarges [26]. Daarentegen zullen dieper gelegen tumorpositieve laesies (specifiek lymfeklieren) niet zichtbaar als deze bedekt worden door normaal weefsel (ook al bij een laag van <1 cm). De opname van de fluorescente PSMA-tracers en de opname van de PET- en SPECT-tracers berusten op hetzelfde concept. Recentelijk zijn enkele PSMA-tracers voor gebruik in fluorescentiegeleide chirurgie preklinische gevalideerd [27, 28]. Er moet echter worden opgemerkt dat de in-vivoresultaten van deze verschillende studies niet direct met elkaar kunnen worden vergeleken, aangezien de expressieniveaus van PSMA verschillen tussen de verschillende gebruikte tumormodellen en kwantitatieve informatie over de distributie van het farmacon meestal ontbreekt. Het is alleen wel duidelijk dat de hoeveelheid farmacon die nodig is voor fluorescentiegeleide chirurgie veel hoger ligt dan die voor radiogeleide chirurgie en dat fluorescente labels vaak de renale klaring van het farmacon verhogen. Er loopt een veelbelovende klinische studie aan de universiteit van Oxford in het Verenigd Koninkrijk met een op PSMA gebaseerd fluorofoor geconjugeerd middel (IR800 IAB2M). Voorlopige gegevens uit deze studie suggereren dat de fluorescentiebenadering haalbaar is tijdens robotgeassisteerde chirurgie. Wat de margebeoordeling betreft, blijkt de uitscheiding via de urine (resulterend in een storend achtergrondsignaal bij urinelekkage uit de blaas) een grote uitdaging. Dit effect is voor een groot deel gerelateerd aan de hoge dosis farmacon die gebruikt is en dus wordt er momenteel een dosisoptimalisatie uitgevoerd. Een nadeel van deze techniek is wel dat de distributie van de fluorescente farmaca niet non-invasief bepaald kan worden, en dus gedaan moet worden aan de hand van intraoperatieve beelden. Voor klinische scenario’s is het noodzakelijk om tracers te ontwikkelen zonder renale klaring die bovendien effectief zijn bij een lage dosering. Ook is het wenselijk dat, net als bij radiogeleide chirurgie, preoperatief de accumulatie van het farmacon in de laesies gevalideerd kan worden. Ondanks de nadelen lijkt PSMA-fluorescentiegeleide chirurgie op dit moment een veelbelovend hulpmiddel voor de chirurg voor het bereiken van de volledige resectie van prostaatkanker. Er zijn echter goede klinische studies nodig, waarin bij voorkeur het effect van PSMA-fluorescentiegeleide chirurgie wordt vergeleken met het effect van de hiervoor beschreven radiogeleide chirurgie.

Weer een andere techniek om peroperatief de chirurgische snijranden tijdens radicale prostatectomie te beoordelen, is Cerenkov luminescence imaging [29, 30]. Cerenkov-luminescentie is een zwak licht dat wordt uitgezonden door een radioactieve verbinding [31]. Het zogenaamde Cerenkov-licht ontstaat op het moment dat een elektrisch geladen deeltje zich door een diëlektrisch medium verplaatst met een snelheid groter dan de fasesnelheid van licht in dat medium [32]. Op het moment dat het gepolariseerde medium terugkeert naar zijn grondtoestand, wordt breedspectrum elektromagnetische straling, bekend als Cerenkov-straling, uitgezonden. Naast een hoge sensitiviteit en specificiteit van PSMA voor de detectie van prostaatkankerlaesies middels PET, blijkt gallium-68 (⁶⁸Ga)-PSMA uitermate geschikt te zijn voor Cerenkov-luminescentie door de relatief hoge Cerenkov-opbrengt. ⁶⁸Ga-PSMA Cerenkov luminescence imaging is een beeldvormende techniek die het Cerenkov-licht, dat wordt uitgezonden door ⁶⁸Ga-PSMA, detecteert met een zeer gevoelige camera (Lightpoint Medical Ltd) [31]. Deze techniek zou geschikt zijn voor patiënten met een PSMA-avide primaire tumor die in aanmerking komen voor radicale prostatectomie. Om van Cerenkov-luminescentie gebruik te kunnen maken, wordt er voor de start van de operatie een intraveneuze injectie met ⁶⁸Ga-PSMA toegediend en wordt, direct na het verwijderen van de prostaat, het preparaat ex vivo onderzocht onder de speciale camera. Doordat de prostaat nog tijdens de operatie wordt afgebeeld, kunnen de snijranden van de verwijderde prostaat direct worden beoordeeld. Indien er met de speciale camera ⁶⁸Ga-PSMA Cerenkov-licht wordt gedetecteerd, zou er in theorie sprake zijn van een positieve chirurgische resectiemarge (fig. 2). Naar deze werkwijze zijn inmiddels twee klinische haalbaarheidsstudies afgerond [33, 34]. Beide studies toonden aan dat ⁶⁸Ga-PSMA Cerenkov luminescence imaging een veelbelovende, veilige en goed uitvoerbare techniek is.

Momenteel zijn er in Nederland vier prospectieve klinische studies geregistreerd die nader onderzoek doen naar op PSMA gebaseerde beeldgeleide chirurgie met als doel deze verder te ontwikkelen. Studies werden opgenomen in dit overzicht indien ze zijn geregistreerd op https://​clinicaltrials.​gov of https://​www.​trialregister.​nl en open zijn voor inclusie in een Nederlands ziekenhuis.

De laatste jaren zijn er met name preklinisch grote vorderingen gemaakt in beeldgeleide chirurgie voor prostaatkanker. In klinische studies zijn de meest veelbelovende resultaten geboekt met radiogeleide chirurgie bij patiënten met recidief prostaatkanker met beperkt aantal lymfekliermetastasen op PSMA PET. Met voortschrijdende technologieën, nieuwe tracers en fabricage van nieuwe chirurgische instrumenten is het waarschijnlijk dat deze vooruitgang in de toekomst een grotere impact zal krijgen op de klinische behandeling van prostaatkanker. Momenteel bestaat er een toenemende belangstelling voor op PSMA gebaseerde beeldgeleide chirurgie voor prostaatkanker in de primaire setting, in de context van margebepaling tijdens radicale prostatectomie. Als je de voor- en de nadelen van radiogeleide chirurgie en fluorescentiegeleide chirurgie naast elkaar zet, zijn vermoedelijk de dual-labelingsstrategieën (zogenaamde hybride farmaca) de meest veelbelovende ontwikkeling. Met deze benadering kan de chirurg gebruikmaken van de beste eigenschappen van de individuele chirurgische benaderingen[35]. Een hybride farmacon zou in potentie de beperking van radiogeleide chirurgie (geen real-time visualisatie) en fluorescentiegeleide chirurgie (geen preoperatieve ‘road map’ middels bijv. SPECT/CT, geen intraoperatieve sturing naar dieper gelegen afwijkingen) kunnen wegnemen. Helaas zijn deze hybride PSMA-farmaca tot nu toe alleen onderzocht in een preklinische setting, waarop varkens de grootste dieren zijn waarop is getest [28, 36‐39]. De eerste klinische studies worden wel op korte termijn verwacht.

Op PSMA-gerichte radio- en fluorescentiegeleide chirurgie zijn veelbelovende technieken voor de chirurgische behandeling van prostaatkanker. De techniek is nog volop in ontwikkeling. Tot op heden zijn de meeste klinische resultaten geboekt met radiogeleide open chirurgie bij patiënten met een recidief prostaatkanker op de PSMA PET-scan. Recentelijk zijn ook in Nederland de eerste klinische studies gestart. Mede omdat het toepassen van minimaal-invasieve chirurgie in toenemende mate de standaard is geworden voor de behandeling van prostaatkanker, wordt er gewerkt aan verdere integratie van deze techniek in de (robotgeassisteerde) laparoscopische chirurgie. Deze integratie moet een bijdrage leveren aan een meer individuele chirurgische benadering van prostaatkanker, waarbij pre- en intraoperatieve beeldvorming worden gecombineerd, met als doel de oncologische uitkomsten en de levenskwaliteit van prostaatkankerpatiënten te verbeteren.