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Zentralbl Chir 2004; 129(4): 321-327
DOI: 10.1055/s-2004-820310
Experimentelle Medizin

© Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

Beeinflussung primärer humaner Osteoblasten durch nicht-selektive und Cyclooxygenase-II-selektive Cyclooxygenaseinhibitoren

Influence of Non-Selective and Cyclooxygenase-II-Selective Cyclooxygenase-Inhibitors on Primary Human OsteoblastsA. H. Tiemann1 , C. M. Schmidt1 , C. Josten1
  • 1Klinik und Poliklinik für Unfall-, Wiederherstellungs- und Plastische Chirurgie der Universität Leipzig
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Publication Date:
07 September 2004 (online)

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Die zielfokussierte Therapie von Frakturen stellt eine Herausforderung für den behandelnden Chirurgen dar. Wesentliche Voraussetzungen für den Erfolg sind folgende Grundbedingungen:

Die korrekte Klassifikation der Fraktur. Ein individuelles Therapieregime, das an die Erfordernisse der Fraktur ebenso wie an den Patienten angepasst ist. Eine regelrecht durchgeführte Schmerztherapie. Die frühfunktionelle postoperative Therapie.

Neben den rein technischen Gesichtspunkten stellt die Biologie der Frakturheilung bzw. Osteoneogenese einen maßgeblichen Aspekt der Frakturbehandlung dar. Die Vorgänge während der Frakturheilung (Kallusbildung) sind u. a. das Resultat der Aktivitäten von pluripotenten Mesenchymzellen, die sich im Rahmen der physiologischen Knochenbruchheilung zu unterschiedlichen Zellen differenzieren:

Osteoblasten Osteoklasten Chondrozyten

Sowohl endogene Faktoren (z. B. Hormone, Knochenerkrankungen, neurogene Erkrankungen, Diabetes mellitus, Hypertonie, lokale Durchblutungsstörungen) als auch exogene (z. B. Medikamente, Radiatio, Nikotinabusus, Alkoholkonsum) können den physiologischen Ablauf der Knochenbruchheilung durch Beeinflussung von Proliferation, Differenzierung und Metabolismus dieser Zellen stören. Die vorliegende Studie befasst sich mit dem Einfluss zweier exogener Einflussfaktoren:

Nicht-selektiver Cyclooxygenase-Inhibitor (COX-In): Diclofenac Selektiver Cyclooxygenase-II-Inhibitor (COX-In): Celecoxib

Über das Proliferationsverhalten und die Stoffwechselleistung primärer humaner Osteoblasten unter dem Einfluss von COX-In ist wenig bekannt. Untersuchungen zu diesem Thema befassen sich nach Durchsicht der maßgeblichen Literatur im Wesentlichen mit der Analyse von Proliferationsverhalten, Differenzierung und Stoffwechselleistung osteoblastenähnlicher immortaler Zell-Linien (z. B. MG 63). Um eine möglichst optimale Übertragbarkeit der eigenen in vitro Ergebnisse auf die in vivo Situation zu gewährleisten, erfolgte die Untersuchung nicht an Osteoblasten-ähnlichen Zell-Linien, sondern an primären humanen Osteoblasten (PHOst). Die klinische Relevanz der Untersuchung findet sich zunächst bei der Versorgung frischer Frakturen. Minimale Beeinflussung der Frakturheilung bzw. der Proliferationsrate und Stoffwechselleistung der PHOst durch die COX-In bei maximal möglicher Schmerzfreiheit sind hier eine Conditio sine qua non.

Aber insbesondere auch die Problemfälle (z. B. Revisionsoperationen bei Pseudarthrosen, der alte Patient, Patienten mit Knochenstoffwechselstörungen, bestehende Niereninsuffizienz usw.) machen einen differenzierten Umgang mit den zur Verfügung stehenden Analgetika notwendig. Das der Studie zugrunde liegende Zellmodell (Kultivierung PHOst aus Explantkulturen) ist für die einzelnen Fragestellungen etabliert und wurde beispielsweise von Trentz et al., Matziolis et al. und Sell et al. bei ihren Untersuchungen zur Biokompatibilität von IWS bzw. der Beeinflussung PHOst durch verschiedene Analgetika verwendet [14] [21] [25] [26]. Insbesondere Trentz et al. wiesen in diesem Zusammenhang auf die Wertigkeit der Untersuchung am Osteoblastenmodell hin, handelt es sich doch bei diesen Zellen um die eigentlichen Zielzellen der Frakturheilung [25] [26]. Nur im Zellmodell sind die Reaktionen eines einzelnen Zell-Typs, in unserem Fall PHOst, auf bestimmte äußere Einflüsse exakt und reproduzierbar zu überprüfen. Dieses gilt für Untersuchungen in vivo nicht. Eine isolierte Betrachtung eines einzelnen Zell-Typs ist nicht möglich, vielmehr handelt es sich immer um die Untersuchung ganzer Zellsysteme.

Literatur

  • 1 Buckley M MT, Brodgen R N. Keterolac: A review of it's pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential.  Drugs. 1990;  39 86-109
    PubMedGoogle Scholar
  • 2 DeWitt D L, Meade E A, Smith W L. PGH synthase isoenzyme selectivity: the potential for safer nonsteroidal anti-inflammatory drugs.  Am J Med. 1993;  95 (Suppl 2 A) 40S-44S
    PubMedGoogle Scholar
  • 3 Dodd D C, Port C D. Hyperostosis of the marrow cavity caused by misoprostol in CD-1 strain mice.  Vet Pathol. 1987;  24 545-548
    PubMedGoogle Scholar
  • 4 Goodman S, Ma T, Trindade M, Ikenoue T, Matsuura I, Wong N, Fox N, Genovese M, Regula D, Smith R L. COX-2 selective NSAID decreases bone ingrowth in vivo.  J Orthop Res. 2002;  20 1164-1169
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 5 Ho M L, Chang J K, Wang G J. Antiinflammatory drug effects on bone repair and remodeling in rabbits.  Clinical Orthopaedics and Related Research. 1995;  313 270-278
    PubMedGoogle Scholar
  • 6 Ho M L, Chang J K, Chuang L Y, Hsu H K, Wang G J. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and prostaglandins on osteoblastic functions.  Biochem Pharmacol. 1999;  58 983-990
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 7 Jee W SS, Ueno K, Kimmel D B, Woodburry D M, Price P, Woodburry L A. The role of bone cells in increasing methaphyseal hard tissue in rapidly growing rats treated with prostaglandin e2.  Bone. 1987;  8 171-178
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 8 Kujubu D A, Fletcher B S, Varnum B C, Lim R W, Herschman H R. TIS10, a phorbol ester tumor promoter-inducible m RNA from Swiss 3T3 cells, encodes a novel prostaglandin synthase/cyclooxygenase homologue.  J Biol Chem. 1991;  266 12866-12872
    PubMedGoogle Scholar
  • 9 Kweekel-De-Vries W J, Spierdijk J, Mattie H, Hermans J MH. A new soluble acetysalicylic acid derivate in the treatment of postoperative pain.  Br J Anaest. 1974;  46 133-135
    PubMedGoogle Scholar
  • 10 Lal A, Pandey K, Chandra P, Pande S B. Dipyrone for treatment of postoperative pain.  Anaestesia. 1973;  28 43-47
    PubMedGoogle Scholar
  • 11 Langman M JS, Weil J, Wainwright P, Lawson D H, Rawlins M D, Logan R F. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs.  Lancet. 1994;  343 1075-1078
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 12 Martens M. A significant decrease in narcotic drug dosage after orthopaedic surgery. A double-blind study with naproxen.  Acta Orthop Belgica. 1982;  48 900-906
    PubMedGoogle Scholar
  • 13 Mattila A KM, Ahlstrom-Bengs E, Pekkola P. Intravenous indomethacin or oxycodone in prevention of postoperative pain.  Br Medm J. 1983;  287 1026-1027
    PubMedGoogle Scholar
  • 14 Matziolis G, Rau H M, Klever P, Erli H J, Paar O. Beeinflussung humaner Osteoblasten durch verschiedene Analgetika.  Unfallchirurg. 2002;  105 527-531
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 15 Mitchell J A, Akarasereenont P, Thiemermann C, Flower R J, Vane J R. Seletivity of nonsteroidal anti-inflamatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase.  Proc Natl Acad Sci USA. 1999;  90 11693-11697
    PubMedGoogle Scholar
  • 16 Nilsson O S, Persson P E, Ekelund A. Heterotopic new bone formation causes resorption of the inductive bone matrix.  Clin Orthop. 1990;  257 280-285
    PubMedGoogle Scholar
  • 17 Pilbeam C C, Raisz L G, Vosznesensky O, Alander C B, Delman B N, Kawaguchi H. Autoregulation of inducible prostaglandin G/H synthase in osteoblastic cells by prostaglandins.  J Bone Miner Res. 1995;  10 406-414
    PubMedGoogle Scholar
  • 18 Sairyo E K, Komatsubara S, Sasa T, Egawa H. Cyclooxygenase-2 inhibitor inhibits the fracture healing.  J Physiol Anthropol Appl Human Sci. 2002;  21 235-238
    PubMedGoogle Scholar
  • 19 Schlondorf D. Renal complications of non-steroidal anti-inflammatory drugs.  Kidney Int. 1993;  44 643-653
    PubMedGoogle Scholar
  • 20 Seibert K, Zjang Y, Leahy K, Hauser S, Masferrer J, Perkins W. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase 2 in inflammation and pain.  Proc Natl Acad Sci USA. 1994;  91 12013-12017
    PubMedGoogle Scholar
  • 21 Sell S, Teschner M, Gaissmaier C, Martini F, Weidner S A, Kusswetter W. Effect of Diclofenac on human osteoblasts and their stromal precusors in vitro in relation to arthroplasty.  Z Rheumatol. 1999;  58 13-20
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 22 Simon A M, Manigrasso M B, O'Connor J P. Cyclo-oxygenase 2 function is essential for bone fracture healing.  J Bone Miner Res. 2002;  17 963-976
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 23 Shish M S, Norrdin R W. Effects of prostaglandins on regional remodelling changes during tibial healing in beagles.  Calcif Tissue Int. 1986;  39 191-197
    PubMedGoogle Scholar
  • 24 Trancik T, Mills W, Vinson N. The effect of indomethacin, aspirin and ibuprofen on bone ingrowth into a porouscoated implant.  Clin Orthop. 1989;  249 113-121
    PubMedGoogle Scholar
  • 25 Trentz O A, Zellweger R, Amgwerd M G. Testung von Knochenimplantaten auf Zelllinien und humanen Osteoblasten.  Unfallchirurg. 1997;  20 39-43
    PubMedGoogle Scholar
  • 26 Trentz O A, Platz A, Helmy N, Trentz O. Verhalten von Osteoblastenkulturen auf Titan-, Stahl- und Hydroxylapatit-Implantaten.  Swiss Surg. 1998;  4 203-209
    PubMedGoogle Scholar
  • 27 Xie W, Chipman J G, Robertson D L, Erikson R L, Simmons D L. Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing.  Proc Natl Acad Sci USA. 1991;  88 2692-2696
    PubMedGoogle Scholar
  • 28 Zhang X, Schwarz E M, Young D A, Puzas J E, Rosier R N, O’Keefe R J. Cyclooxygenase-2 regulates mesenchymal cell differentiation into the osteoblast lineage and is critically involved in bone repair.  J Clin Invest. 2002;  109 1405-1415
    CrossrefPubMedGoogle Scholar

Dr. med. Andreas Heinrich Tiemann

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