Niet-spierinvasief en spierinvasief blaascarcinoom

Bij intravesicale toediening infecteert het virus de urotheelcel waarna het IFN alpha 2b-gen geïncorporeerd wordt in het DNA van de cel. Dit leidt tot aanmaak van het IFN alpha 2b-eiwit. Hiervan is bekend dat het - behalve een remmende werking op de tumorgenese - tevens een stimulerende werking op het immuunsysteem heeft. In deze studie participeerden 151 patiënten met CIS (met of zonder HG NMIBC) die niet reageerden op twee of meer BCG-schema’s. Er werd elke drie maanden één intravesicale dosis Instiladrin® gegeven en patiënten werden gecontroleerd met cytologie en cystoscopie. Na drie maanden had 53% van de patiënten met CIS en 73% van de patiënten met HG NMIBC een complete respons. Na één jaar was 24% van de patiënten met CIS en 44% van de patiënten met HG NMIBC nog steeds in remissie. Als bijwerkingen werd voornamelijk LUTS gerapporteerd. Verdere follow-up en behandeling met Instiladrin® worden onderzocht in een vervolgstudie.

Naar aanleiding van de resultaten van de KEYNOTE-057-studie kan sinds januari 2020 in de Verenigde Staten pembroluzimab (PD-L1-remmer) worden gegeven bij patiënten met BCG-unresponsive HG NMIBC. Tijdens de postersessies werd een update gegeven van deze multicenter fase II-studie. De inclusie betrof 96 patiënten met BCG-unresponsive CIS (met of zonder papillaire tumor). Zij kregen elke drie weken één gift van 200 mg pembrolizumab intraveneus toegediend. Een complete respons werd gezien bij 41%, met een mediane duur van 16,2 maanden. Bij 46% van de responders was de complete respons langer dan 12 maanden. Echter, slechts drie van de 96 geïncludeerde patiënten completeerden het volledige behandelschema.

Intravesicale chemohyperthermie (HIVEC-E) werd ook als alternatieve therapie onderzocht bij BCG-unresponsive HG NMIBC [4]. De resultaten van een retrospectieve Europese multicenterstudie werden in een postersessie gepresenteerd. De inclusie betrof 135 patiënten met BCG-unresponsive HG NMIBC (met of zonder CIS). Zij werden behandeld met een verwarmde mitomycine-C (MMC)-blaasspoeling op 43 °C gedurende 60 minuten. Na een follow-up van twee jaar bedroeg de recidiefvrije overleving 54% en de progressievrije overleving 92%. De resultaten van HIVEC-E lijken veelbelovend, maar moeten nog gerandomiseerd worden onderzocht.

De resultaten uit de PURE-01 studie van Necchi et al. zijn reeds in 2018 gepresenteerd [5]. In deze fase II-studie werd aan 50 patiënten neoadjuvant pembrolizumab gegeven voorafgaand aan een radicale cystectomie (RC). De pathologische respons was 54% en een pathologisch complete respons (pCR) werd gezien in 42% van de gevallen.

Een vergelijkbare studie van Nederlandse bodem is de NABUCCO-trial, een fase Ib-studie die werd gepresenteerd tijdens de postersessies [6]. 14 patiënten met cT3-4aN0M0 UC en 10 patiënten met >cT1N+M0 UC die geen cisplatinum-houdende chemotherapie konden ontvangen, werden geïncludeerd. Er werden drie cycli van neoadjuvant ipilimumab en nivolumab gegeven en 96% van de patiënten onderging binnen 12 weken een RC. Bij 46% van de patiënten werd een pCR gezien (ypT0N0). Bij 14% werd niet-invasief UC teruggevonden en 8% had een bijna pCR (< 10% rest vitale tumor, ypN0). De pCR in PD-L1-positieve tumoren was 60% vergeleken met 22% in de PD-L1-negatieve tumoren.

Resultaten met neoadjuvante immunotherapie bij MIBC lijken veelbelovend, maar het effect op de overleving zal verder onderzocht moeten worden in gerandomiseerde fase III-studies. Momenteel zijn er vier fase III-trials die het effect van neoadjuvante immunotherapie, al dan niet gecombineerd met neoadjuvante chemotherapie, vergelijken met de standaard neoadjuvante chemotherapie.

Veelal wordt in studies gekeken naar de responders op therapie. Bandini et al. hebben juist gekeken naar de overleving van non-responders op neoadjuvante therapie [7]. Tijdens de postersessies werd hun retrospectieve multicenterstudie gepresenteerd. Patiënten hadden neoadjuvant pembrolizumab of neoadjuvant cisplatin-bevattende chemotherapie ontvangen en vervolgens een RC ondergaan. Er waren 47 patiënten met een ypT2-4 en 42 patiënten met ypTN+. Na één jaar was er in de pembroluzimab-groep een ziektevrije overleving van 82%, vergeleken met 54% in de chemotherapiegroep. Zij concluderen dat neoadjuvante immunotherapie een oncologisch voordeel heeft ten opzichte van neoadjuvante chemotherapie bij patiënten die aanvankelijk geen respons hadden op de therapie.

De resultaten van de hiervoor beschreven studies tonen het belang van neoadjuvante therapie. Dit begint echter met de juiste stadiëring. Bij onderstadiëring kunnen patiënten immers neoadjuvante therapie mislopen. In een studie van Voskuilen, die werd gepresenteerd tijdens de postersessies, is de klinische impact onderzocht van FDG-PET/CT bij patiënten met MIBC [8]. Het betreft een singlecenter, retrospectieve studie naar 642 patiënten met MIBC bij wie zowel een CT-scan als een FDG-PET/CT-scan is verricht. De FDG-PET/CT bleek in vergelijking met de CT-scan bij 28% van de patiënten te leiden tot upstaging en bij 2,2% tot downstaging. Dit leidde bij 19% van de patiënten tot een verandering in het beleid. Zo werd bij 10% van de patiënten in plaats van alleen lokale behandeling ook neoadjuvante therapie gegeven. Bij 9% van de patiënten vond de toegevoegde FDG-PET/CT metastasen op afstand en werd een curatief beleid omgezet naar een palliatief beleid. Van alle additioneel gevonden laesies werden biopten genomen om verandering van het beleid te valideren. Voskuilen concludeerde op grond van deze resultaten dat met FDG-PET/CT MIBC-patiënten beter geselecteerd kunnen worden voor neoadjuvante behandeling en dat bij metastasen patiënten onnodige behandelingen bespaard kunnen blijven.