Moleculaire afwijkingen en doelgerichte therapieën in blaaskanker

Blaaskanker wordt gekenmerkt door een hoge frequentie van moleculaire afwijkingen. Na long- en huidkanker vertoont blaaskanker het hoogste aantal genetische mutaties van alle maligniteiten [1]. Deze hoge mutatielast benadrukt de belangrijke rol van moleculaire veranderingen in de pathogenese. Tegelijkertijd bieden deze afwijkingen waardevolle inzichten in de prognose, risicostratificatie en therapeutische besluitvorming, en vormen ze potentiële aangrijpingspunten voor doelgerichte behandelingen [2]. De afgelopen jaren zijn enkele belangrijke moleculaire afwijkingen met klinische relevantie geïdentificeerd, waaronder afwijkingen in de fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3), programmed death-ligand 1 (PD-L1), nectin cell adhesion molecule 4 (Nectin-4) en trophoblast cell surface antigen 2 (Trop-2) [3]. Voor deze afwijkingen zijn inmiddels doelgerichte therapieën ontwikkeld, die nieuwe mogelijkheden bieden voor een gepersonaliseerde behandeling van blaaskanker (fig. 1). In dit artikel bespreken we recente inzichten in de pathogenetische rol van FGFR3, Trop‑2, Nectin‑4 en PD-L1, en belichten we de huidige en opkomende doelgerichte therapieën die hierop inspelen.

Afbeelding vergroten

Blaaskanker wordt niet alleen gekenmerkt door een hoge mutatielast, maar ook door een diversiteit aan moleculaire afwijkingen die op verschillende niveaus invloed hebben op het centrale dogma van de moleculaire biologie: van DNA naar RNA naar eiwit. Afwijkingen op elk van deze niveaus kunnen het evenwicht in de cel verstoren en bijdragen aan tumorigenese. Deze afwijkingen kunnen globaal worden onderverdeeld in vijf categorieën [4]:

Moleculaire afwijkingen in blaaskanker die momenteel klinisch relevant zijn en waarvoor doelgerichte therapieën bestaan, bevinden zich op het DNA- en eiwitniveau. Het identificeren en begrijpen van deze afwijkingen vormen de basis voor gepersonaliseerde behandelingsstrategieën, waarbij therapie wordt afgestemd op de aanwezigheid van specifieke moleculaire kenmerken van de tumor.

FGFR3 is een receptortyrosinekinase die normaal gesproken een cruciale rol speelt bij de regulatie van celgroei, differentiatie en weefselhomeostase. Fibroblastgroeifactoren (FGF’s) zijn liganden van FGFR3. Na binding van deze liganden activeert FGFR3 signaleringsroutes, zoals de MAPK- en PI3K/AKT-paden, die betrokken zijn bij de proliferatie, overleving en differentiatie van cellen [5]. Mutaties of genfusies in het FGFR3-gen leiden tot constante activatie van de receptor, ongeacht de aanwezigheid van de ligand. Deze afwijkingen leiden tot ongecontroleerde celdeling en resistentie tegen groeiregulerende signalen. Waar FGFR3-mutaties de meest voorkomende mutaties in niet-spierinvasieve blaaskanker zijn, wordt spierinvasieve blaaskanker gekenmerkt door verhoogde eiwitexpressie van FGFR3 [6, 7]. Over het algemeen worden tumoren met FGFR3-mutaties en verhoogde eiwitexpressie geassocieerd met een minder agressief klinisch beloop [7, 8]. Tegelijkertijd bieden deze afwijkingen een therapeutisch aangrijpingspunt, aangezien de receptor direct kan worden geremd met doelgerichte therapieën, zoals erdafitinib. Erdafitinib behoort tot de groep small-molecule-remmers die de activatie van FGFR1–4 remt door de binding van ATP aan de receptoren te verhinderen. Oncogene signaleringsroutes kunnen daardoor niet geactiveerd worden. Initieel werd in de fase II BLC2001-studie een objective response rate (ORR) van 40 % waargenomen bij 266 patiënten met gevorderd of gemetastaseerde urotheelkanker met FGFR2- en FGFR3-afwijkingen [9]. De vervolg-fase III THOR1-studie liet een vergelijkbaar resultaat zien bij 99 patiënten die eerder behandeld waren met immuuntherapie, met een ORR van 45,6 % voor erdafitinib en 11,5 % voor chemotherapie [10]. Erdafitinib is inmiddels goedgekeurd door zowel de Food and Drug Administration (FDA) als de European Medicine Agency (EMA), en tests op FGFR3-mutaties en genfusies zijn opgenomen in de Europese richtlijn voor spierinvasieve blaaskanker [11]. Naast toepassing bij gevorderde urotheelkanker wordt erdafitinib momenteel in verschillende klinische studies in andere settingen onderzocht. In de lopende MoonRISe‑1 fase III-trial (NCT06319820) wordt bijvoorbeeld lokale intravesicale toediening bij NMIBC met het TAR-210-afgiftesysteem ten opzichte van intravesicale behandeling met chemotherapie onderzocht. Daarnaast worden in klinische onderzoeken meerdere andere small molecule FGFR-remmers geëvalueerd, zoals dovitinib, rogaratinib, pemigatinib en futibatinib. Kortom, FGFR3-afwijkingen vormen een veelbelovend therapeutisch aangrijpingspunt, waarschijnlijk niet alleen bij gevorderde urotheelkanker, maar ook bij niet-spierinvasieve urotheelkanker.

Programmed death-ligand 1 (PD-L1) is een immuuncheckpointeiwit dat onder fysiologische omstandigheden een beschermende rol speelt tegen overmatige immuunactivatie en auto-immuniteit door de activatie en proliferatie van T‑cellen te remmen [12]. Bij blaaskanker komt PD-L1 tot overexpressie op zowel tumorcellen als tumorgeassocieerde immuuncellen in de omgeving van de tumor. Overexpressie van PD-L1 kent vele oorzaken op zowel genetisch, epigenetisch, transcriptioneel als posttranslationeel niveau [13]. Doordat PD-L1 bindt aan de PD-1-receptor op T‑cellen, wordt de cytotoxische activiteit geblokkeerd, waardoor tumorcellen ontsnappen aan herkenning door het immuunsysteem [12]. Hoewel de exacte prognostische waarde van PD-L1 heterogeen is tussen cohorten, wordt een hoge PD-L1-expressie in meta-analyses geassocieerd met een slechtere overleving [14].

Therapeutisch geldt PD-L1 als een van de centrale doelwitten binnen immuuntherapie. Anti-PD‑1 en anti-PD-L1 zijn immuuncheckpointremmers (ICI’s) die de remmende interactie tussen PD-L1 en PD‑1 verbreken, waardoor T‑celreactiviteit hersteld wordt. Hierdoor kunnen met immuuncheckpointbehandelingen langdurige remissies bereikt worden bij een subset van patiënten met gevorderde blaaskanker [15, 16]. Verschillende PD-L1-/PD-1-remmers zijn goedgekeurd door de FDA en EMA, waaronder pembrolizumab, atelizumab, nivolumab, avelumab en durvalumab.

Naast PD-1-/PD-L1-remming worden ook andere immuuncheckpointremmers onderzocht bij blaaskanker, zoals CTLA-4-remmers (tremelimumab en ipilimumab) en LAG-3-remmers (relatlimab). Klinische onderzoeken evalueren zowel monotherapie als combinaties van deze ICI’s met PD-1-/PD-L1-remmers om de respons bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde blaaskanker verder te verbeteren. PD-1/PD-L1 en andere immuuncheckpointeiwitten zijn veelbelovende therapeutische doelwitten, waarbij gerichte remming de immuunrespons tegen blaaskanker zou kunnen versterken en de overleving van patiënten mogelijk verbetert.

Nectin‑4 is een celadhesie-eiwit dat onder fysiologische omstandigheden betrokken is bij de vorming en stabilisatie van adherens junctions, die essentieel zijn voor cel-celcontact en de regulatie van celdeling. Bij blaaskanker komt Nectin‑4 verhoogd tot expressie, met name in spierinvasieve tumoren. Overexpressie van Nectin‑4 wordt onder andere veroorzaakt door amplificaties van het NECTIN4-gen [17]. Op moleculair niveau draagt Nectin-4-overexpressie bij aan tumorontwikkeling door activering van PI3K-/AKT-afhankelijke routes, die angiogenese, DNA-reparatie, metastasering, stamceleigenschappen en therapieresistentie beïnvloeden [18]. Therapeutisch vormt Nectin‑4 een aantrekkelijk doelwit voor antilichaamdrugconjugaten (ADC’s). Het meest bekende voorbeeld is enfortumab vedotin, een monoklonaal antilichaam tegen Nectin‑4, gekoppeld aan een conjugaat, de cytotoxische lading genaamd monomethyl auristatin E (MMAE). MMAE remt de vorming van microtubuli, die essentieel zijn voor celdeling, waardoor cellen in apoptose raken. Enfortumab vedotin bindt selectief aan Nectin-4-positieve tumorcellen, waarna MMAE geïnternaliseerd wordt en de toxische lading vrij specifiek in tumorcellen vrijkomt. In de fase III EV-301-studie bij 608 patiënten met gevorderde of gemetastaseerde blaaskanker liet enfortumab vedotin een ORR van 40,6 % zien, vergeleken met 17,9 % onder chemotherapie [19]. De bevindingen van de EV-301-studie hebben geleid tot goedkeuring van zowel de FDA als de EMA. De fase III EV-302-studie liet vervolgens bij 866 onbehandelde patiënten met gevorderde of gemetastaseerde urotheelkanker een ORR van 67,7 % zien voor de combinatie enfortumab vedotin plus pembrolizumab, vergeleken met 44,4 % voor chemotherapie, wat de combinatie tot een eerstelijnsoptie maakt voor deze patiëntengroep [20].

Momenteel wordt in de lopende fase I/II INTerpath-005-studie (NCT06305767) onderzocht of toevoeging van het gepersonaliseerde mRNA-vaccin V940 (mRNA-4157) de effectiviteit van de combinatie enfortumab vedotin en pembrolizumab verder kan versterken. Dit vaccin, dat wordt ontwikkeld op basis van patiënt- en tumorspecifieke mutaties, is ontworpen om een immuunrespons tegen unieke neoantigenen te induceren. Hierdoor kunnen immuuncellen de tumorcellen gerichter elimineren, wat mogelijk resulteert in een synergistisch therapeutisch effect.

Trop‑2 is een transmembraanglycoproteïne die normaal gesproken een rol speelt bij cel-celcontact, proliferatie en weefselhomeostase in epitheliale weefsels. Bij binding aan liganden activeert Trop‑2 signaleringsroutes, waaronder de cyclin D1-, NF-kB- en MAPK/ERK-paden, die essentieel zijn voor celdeling, celoverleving en celdifferentiatie [21]. Bij blaaskanker komt Trop‑2 echter vaak sterk verhoogd tot expressie, wat kan leiden tot ongecontroleerde celdeling, apoptoseresistentie en tumorgroei. Deze overexpressie wordt doorgaans niet veroorzaakt door mutaties in het TROP2-gen, maar door verhoogde transcriptie en verminderde afbraak van het mRNA, waardoor meer Trop-2-eiwit wordt geproduceerd [21].

Klinisch wordt hoge Trop-2-expressie geassocieerd met een agressiever ziektebeloop, grotere kans op recidiefziekte en grotere neiging tot metastasering [21]. Aangezien Trop‑2 slechts in beperkte mate tot expressie komt in gezond weefsel, vormt het zowel een prognostische biomarker als een therapeutisch aangrijpingspunt. ADC’s gericht tegen Trop‑2, zoals sacituzumab govitecan, combineren een monoklonaal antilichaam tegen Trop‑2, gekoppeld aan SN-38 [22]. SN-38 is het actieve metaboliet van ironotecan en remt topo-isomerase I, een enzym dat nodig is voor DNA-replicatie en herstel, waardoor DNA-breuken ontstaan die tot celdood leiden. Na selectieve binding aan Trop‑2 op tumorcellen wordt SN-38 efficiënt geïnternaliseerd en in de cel vrijgegeven.

In de fase II TROPHY-U-01-studie liet sacituzumab govitecan een ORR van 27 % zien bij 113 patiënten met gevorderd urotheelcarcinoom die eerder behandeld waren met chemotherapie en immuuntherapie, hetgeen destijds heeft geleid tot FDA-goedkeuring [23]. In de daaropvolgende fase III TROPiCS-04-studie bij 711 patiënten werd, ondanks een numerieke verbetering van de ORR, geen significant voordeel aangetoond ten opzichte van de treatment of physician’s choice, waarna de FDA-goedkeuring werd ingetrokken [24]. Sacituzumab govitecan wordt echter in verschillende klinische trials verder onderzocht als mono- of combinatietherapie in verschillende settingen, waaronder NMIBC.

De komst van moleculair onderzoek heeft de behandeling van blaaskanker aanzienlijk verbeterd. Het succes van doelgerichte therapieën, zoals erdafitinib bij FGFR3-afwijkingen, illustreert hoe moleculaire inzichten vertaald kunnen worden van bench-to-bedside. Toch is er nog ruimte om doelgerichte behandelingen verder te verfijnen. Een belangrijke volgende stap is het inzetten van biomarkergeleide therapie, waarbij niet alleen mutaties of genfusies, maar ook andere moleculaire afwijkingen de basis kunnen vormen voor doelgerichte behandelingen. Voor de behandeling van gemetastaseerde blaaskanker is bijvoorbeeld aangetoond dat zowel NECTIN4-amplificaties als genexpressies voorspellend zijn voor de respons op enfortumab vedotin [17, 25]. FGFR3-mutaties en genfusies zijn opgenomen in de Europese richtlijnen voor spierinvasieve blaaskanker, maar voor erdafitinib is aangetoond dat de activatie van FGFR-signaleringspaden de respons mogelijk beter kunnen voorspellen [26].

Een belangrijke uitdaging ligt in de klinische heterogeniteit van de cohorten waarin biomarkers worden geïdentificeerd. Hoewel heterogene groepen vaak inzicht bieden in de breedte van de ziekte, kunnen juist meer homogene cohorten een beter beeld geven van de tumorbiologie en de effectiviteit van doelgerichte therapieën binnen specifieke subsets van blaaskanker. Bovendien moet worden onderstreept dat individuele biomarkers waarschijnlijk onvoldoende zijn om de biologische complexiteit van blaaskanker volledig te omvatten. Voor MIBC bestaat inmiddels een consensus over moleculaire subtypering, waaruit blijkt dat MIBC kan worden onderverdeeld in zes moleculair gedefinieerde subtypes met specifieke biologische kenmerken en klinische uitkomsten [27]. Ook NMIBC kan worden onderverdeeld in moleculaire subtypes met kenmerkende biologische eigenschappen en prognostische relevantie, maar hierover bestaat nog geen consensus [28]. De toekomst van doelgerichte therapieën ligt in het combineren van meerdere biomarkers met moleculaire subtypen of integratieve moleculaire benaderingen, die tot zowel klinisch als moleculair homogene patiëntgroepen leiden. Dit kan de patiëntenselectie verfijnen en de effectiviteit van gerichte behandelingen verhogen.

Moleculaire afwijkingen spelen een essentiële rol bij de pathogenese en behandeling van blaaskanker. De klinische successen van doelgerichte therapieën tegen FGFR3, PD-L1, Nectin‑4 en Trop‑2 onderstrepen het belang van een doelgerichte behandeling, waarbij deze wordt afgestemd op de unieke moleculaire kenmerken van de tumor. Tegelijkertijd leidt de heterogeniteit van blaaskanker ertoe dat enkelvoudige biomarkers vaak onvoldoende zijn om de therapierespons en prognose volledig te voorspellen. De toekomst ligt daarom in integratieve benaderingen waarin combinaties van biomarkers, moleculaire subtypen en multi-omische analyses worden ingezet om patiëntselectie te verfijnen en nieuwe therapeutische aangrijpingspunten te identificeren. Op deze manier kan moleculaire diagnostiek verder bijdragen aan het verbeteren van de uitkomst en het personaliseren van de behandeling voor patiënten met blaaskanker.