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Novos sedativos hipnóticos

The newer sedative-hypnotics

Resumos

Nas últimas décadas houve um esforço para o desenvolvimento de hipnóticos mais seguros e eficazes. Zolpidem, zaleplona, zopiclona, eszopiclona (drogas-z) e indiplona são moduladores do receptor GABA-A, os quais agem de forma seletiva na subunidade α1, exibindo, desta forma, mecanismos similares de ação, embora evidências recentes sugiram que a eszopiclona não seja tão seletiva para a subunidade α1 quanto o zolpidem. Ramelteon e tasimelteon são novos agentes crono-hipnóticos seletivos para os receptores de melatonina MT1 e MT2. Por outro lado, nos últimos anos, o consumo de drogas antidepressivas sedativas tem aumentado significativamente no tratamento da insônia. Como droga experimental, a eplivanserina tem sido testada como um potente agonista inverso do subtipo 5-HT2A da serotonina, com um uso potencial na dificuldade da manutenção do sono. Outro agente farmacológico para o tratamento da insônia é o almorexant, o qual apresenta um novo mecanismo de ação envolvendo antagonismo do sistema hipocretinérgico, desta forma levando à indução do sono. Finalmente, também discutiremos o potencial papel de outras drogas gabaérgicas no tratamento da insônia.

Hipnóticos e sedativos; Efeitos fisiológicos de drogas; Receptores de melatonina; Antidepressivos; Distúrbios do início e da manutenção do sono


There has been a search for more effective and safe hypnotic drugs in the last decades. Zolpidem, zaleplon, zopiclone, eszopiclone (the z-drugs) and indiplon are GABA-A modulators which bind selectively α1 subunits, thus, exhibiting similar mechanisms of action, although recent evidence suggests that eszopiclone is not as selective for α1 subunit as zolpidem is. Ramelteon and tasimelteon are new chrono-hypnotic agents, selective for melatonin MT1 and MT2 receptors. On the other hand, the consumption of sedative antidepressant drugs is significantly increasing for the treatment of insomnia, in the last years. As an experimental drug, eplivanserin is being tested as a potent antagonist of serotonin 2-A receptors (ASTAR) with a potential use in sleep maintenance difficulty. Another recent pharmacological agent for insomnia is almorexant, which new mechanism of action involves antagonism of hypocretinergic system, thus inducing sleep. Finally we also discuss the potential role of other gabaergic drugs for insomnia.

Hypnotics and sedatives; Physiological effects of drugs; Receptors, melatonin; Antidepressive agents; Sleep initiation and maintenance disorders


ATUALIZAÇÃO

Novos sedativos hipnóticos

The newer sedative-hypnotics

Lucia Sukys-Claudino; Walter André dos Santos Moraes; Sergio Tufik; Dalva Poyares

Departamento de Psicobiologia, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP, Brasil

Correspondência Correspondência: Lucia Sukys-Claudino R. Vitor Konder, 125, sala 703 88015-400 Florianópolis, SC, Brasil Tel.: (+55 48) 3035-3196 Fax: (+55 48) 3024-4060 E-mail: lucia@neuromeddiagnosticos.com.br

RESUMO

Nas últimas décadas houve um esforço para o desenvolvimento de hipnóticos mais seguros e eficazes. Zolpidem, zaleplona, zopiclona, eszopiclona (drogas-z) e indiplona são moduladores do receptor GABA-A, os quais agem de forma seletiva na subunidade α1, exibindo, desta forma, mecanismos similares de ação, embora evidências recentes sugiram que a eszopiclona não seja tão seletiva para a subunidade α1 quanto o zolpidem. Ramelteon e tasimelteon são novos agentes crono-hipnóticos seletivos para os receptores de melatonina MT1 e MT2. Por outro lado, nos últimos anos, o consumo de drogas antidepressivas sedativas tem aumentado significativamente no tratamento da insônia. Como droga experimental, a eplivanserina tem sido testada como um potente agonista inverso do subtipo 5-HT2A da serotonina, com um uso potencial na dificuldade da manutenção do sono. Outro agente farmacológico para o tratamento da insônia é o almorexant, o qual apresenta um novo mecanismo de ação envolvendo antagonismo do sistema hipocretinérgico, desta forma levando à indução do sono. Finalmente, também discutiremos o potencial papel de outras drogas gabaérgicas no tratamento da insônia.

Descritores: Hipnóticos e sedativos; Efeitos fisiológicos de drogas; Receptores de melatonina; Antidepressivos; Distúrbios do início e da manutenção do sono

ABSTRACT

There has been a search for more effective and safe hypnotic drugs in the last decades. Zolpidem, zaleplon, zopiclone, eszopiclone (the z-drugs) and indiplon are GABA-A modulators which bind selectively α1 subunits, thus, exhibiting similar mechanisms of action, although recent evidence suggests that eszopiclone is not as selective for α1 subunit as zolpidem is. Ramelteon and tasimelteon are new chrono-hypnotic agents, selective for melatonin MT1 and MT2 receptors. On the other hand, the consumption of sedative antidepressant drugs is significantly increasing for the treatment of insomnia, in the last years. As an experimental drug, eplivanserin is being tested as a potent antagonist of serotonin 2-A receptors (ASTAR) with a potential use in sleep maintenance difficulty. Another recent pharmacological agent for insomnia is almorexant, which new mechanism of action involves antagonism of hypocretinergic system, thus inducing sleep. Finally we also discuss the potential role of other gabaergic drugs for insomnia.

Descriptors: Hypnotics and sedatives; Physiological effects of drugs; Receptors, melatonin; Antidepressive agents; Sleep initiation and maintenance disorders

Introdução

A insônia é, sem dúvida, na atualidade, o distúrbio do sono mais comum, afetando de 10 a 50% da população1,2. As conclusões de um consenso do National Institutes of Health (NHI) indicam que quando utilizamos como critério diagnóstico a necessidade de comprometimento ou impacto nas atividades diurnas, a prevalência da insônia cai para cerca de 10%3. Estima-se que cerca de 40% dos indivíduos insones apresentem comorbidade psiquiátrica4.

Desde a década de 50, a psicofarmacologia vem evoluindo no tratamento da insônia em busca do hipnótico ideal, que mantenha um sono fisiológico e, principalmente, que seja seguro para uso em longo prazo, uma vez que a insônia é um transtorno crônico5. Este manuscrito tem por objetivo, a partir de um levantamento bibliográfico livre e com a seleção dos artigos recentes mais relevantes no assunto, descrever brevemente as novas drogas hipnótico-sedativas, desde o marco da síntese do zolpidem, incluindo os agonistas do receptor GABA-A Omega 1, agonistas do receptor da melatonina, agonistas gabaérgicos e outras drogas em desenvolvimento (Tabela 1).

Apesar de várias dentre elas terem sido aprovadas para uso, muitas das drogas apresentadas ainda não estão disponíveis para comercialização no Brasil.

1. Hipnóticos de 2ª geração

O zolpidem é uma imidazopiridina. Possivelmente, por ser o primeiro agonista seletivo do receptor GABA-A para a subunidade α1, foi apontado como o hipnótico mais prescrito no mundo6. Apresenta uma meia vida de 2,4 horas e não tem metabólitos ativos. Sua principal indicação é para rápida indução, com algum efeito na consolidação sono. Sua eliminação é renal e está reduzida em pacientes com insuficiência renal crônica. A dose terapêutica média para insônia em adultos é de 10mg e de 5mg para idosos7,8.

A zopiclona é uma ciclopirrolona e difere do zolpidem por ter uma meia vida maior (5,3 horas) e por ser menos seletiva, atuando em receptores que contêm subunidades tanto α1 quanto α2. Apresenta maior potencial de sonolência residual pela manhã, e em estudos de eletroencefalografia induziu alterações similares aos benzodiazepínicos8,9.

A zaleplona é uma pirazolopirimidina. Apresenta meia vida ultracurta (0,9 horas) e perfil de ligação ao receptor GABA-A similar ao zolpidem, sendo que sua principal indicação é para rápida indução de sono, com pouco efeito em sua manutenção, podendo ser utilizada no meio da noite, em casos de despertar precoce. A dose terapêutica também é de 10mg para adultos8,10.

O zolpidem e a zaleplona alteram pouco a estrutura do sono, são bem tolerados e estão pouco associados à ocorrência de tolerância e dependência ao uso prolongado. Ambos reduzem a latência para o início do sono e o zolpidem pode causar aumento adicional do tempo total de sono. Uma versão de liberação modificada do zolpidem foi sintetizada (MR), mantendo concentrações plasmáticas sustentadas no meio da noite, melhorando a manutenção do sono11. Um estudo multicêntrico publicado recentemente demonstrou segurança e eficácia no uso do zolpidem de liberação modificada três a sete vezes por semana por seis meses no tratamento da insônia crônica11.

2. Hipnóticos de 3ª geração

1) Eszopiclona

Vários estudos têm sido publicados com eszopiclona, um isômero da zopiclona, aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para tratamento da insônia. O Lunesta® foi o primeiro hipnótico liberado para uso em insônia crônica (tempo superior a um mês de duração) e está indicado tanto para a dificuldade em iniciar como para manter o sono. A dose recomendada é de 3mg para adultos e 2mg para idosos12.

Hanson et al. observaram que a eszopiclona pode exibir diferentes propriedades de ligação no receptor GABA-A, comparada com o zolpidem, além de ser menos seletiva para o receptor GABA-A que contém a subunidade α113.

A eszopiclona mostrou-se efetiva no tratamento da insônia crônica primária de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais - 4ª Edição - Texto Revisado (DSM-IV-R). Além disso, em um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, melhorou o funcionamento durante o dia, por pelo menos seis meses, na dose de 3mg, sem evidências de tolerância, dependência ou abuso. Entretanto, causou leves e transitórios problemas de memória em alguns pacientes14.

2) Indiplona

A indiplona é uma nova pirazolopirimidina com seletividade para receptores contendo a subunidade α1, e alguma seletividade para a subunidade α615. Um estudo com polissonografia mostrou que indiplona promove redução da latência do sono, do número de despertares após o início do sono, além de não apresentar efeitos residuais diurnos devido a sua meia-vida curta16.

A indiplona é rapidamente absorvida, atingindo níveis terapêuticos em torno de 30 minutos. É apresentada sob as formulações de liberação rápida (Indiplon IR) e controlada (Indiplon MR). A primeira possui efeito com duração média de quatro horas e está indicada para insônia com dificuldade para iniciar o sono, ou nos casos de despertares noturnos. A segunda, devido à duração média de efeito de sete horas, tem principal indicação nos casos de dificuldade de manutenção do sono17. Não foram observadas diferenças na farmacocinética da droga entre indivíduos jovens e idosos, tornando-se uma opção terapêutica para idosos com insônia crônica. As doses terapêuticas variam entre 15 e 30mg, nas formulações de liberação imediata ou controlada18.

3. Melatoninérgicos

1) Ramelteon

Trata-se de um agente agonista com alta seletividade para receptores de melatonina MT1 e MT2 localizados no núcleo supraquiasmático e que estão envolvidos na indução do sono e regulação do ciclo vigília-sono. Quase não possui afinidade por outros receptores tais como dopamina, serotonina, benzodiazepínicos, opioides e histamina. É rapidamente absorvido, com pico de ação de cerca de 30 minutos e meia-vida em torno de 1,2 horas. Existe relativo aumento da meia-vida plasmática em indivíduos idosos, porém sem potencialização dos efeitos adversos19.

O Ramelteon não deve ser usado conjuntamente com fluvoxamina, assim como também em combinação com outros inibidores da CYP1A2, tais como ciprofloxacino e norfloxacino. A coadministração de ramelteon com cetoconazol e fluconazol ou indutores tais como rifampicina, carbamazepina ou barbitúricos deve ser evitada20.

Doses entre 8mg e 64mg promovem efeitos similares e significativa redução na latência e aumento no tempo total de sono sem, no entanto, alterar sua estrutura21.

Mayer et al. observaram segurança e boa tolerabilidade com baixa incidência de efeitos adversos durante o uso de ramelteon por um período de seis meses a um ano. O mesmo estudo não identificou potencial para indução de insônia de rebote, sintomas de abstinência, potencial para abuso e/ou dependência, comprometimento cognitivo ou motor, sugerindo ser uma opção terapêutica em pacientes com história prévia de abuso de substâncias e em pacientes idosos22.

A apresentação disponível é de comprimidos de 8mg, os quais devem ser administrados 30 minutos antes de deitar.

2) Melatonina de liberação prolongada

A melatonina é um hormônio produzido pela glândula pineal, secretado no período noturno, e funciona como um regulador endógeno do ciclo sono-vigília.

Os efeitos crono-hipnóticos da melatonina exógena e de drogas melatoninérgicas são mediados via receptores MT1 e MT2, especialmente no núcleo supraquiasmático. A meia-vida de eliminação ultracurta (0,5-0,8horas) da melatonina é o maior obstáculo para seu uso no tratamento da insônia crônica primária, o que favoreceu o surgimento da formulação de liberação prolongada, Circadin®23.

O uso da melatonina no tratamento dos distúrbios do ritmo circadiano já tem seu papel estabelecido conforme dados da American Academy of Sleep Medicine24. No entanto, no caso da insônia crônica primária, os resultados ainda não são tão consistentes na questão manutenção do sono, exceto em populações específicas, como, por exemplo, em pacientes acima de 55 anos25. Segundo dados da literatura, a melatonina apresenta bom perfil de tolerabilidade e segurança, com poucos efeitos colaterais23,25.

A melatonina de liberação prolongada está disponível na apresentação de 2mg, a qual pode ser administrada uma hora antes do horário de deitar.

4. Agonistas GABA-A

1) Tiagabina

A tiagabina é um bloqueador específico do GAT-1 transportador do GABA. É rapidamente absorvida após administração oral, com pico de ação em torno de 90 minutos. Apresenta ação anticonvulsivante, sendo seu uso aprovado para este fim desde 199726.

Walsh et al. demonstraram que a tiagabina na dose de 4mg promove alterações benéficas na arquitetura do sono. No entanto, doses acima de 8mg estão associadas à elevada incidência de efeitos adversos, efeitos residuais e redução do alerta em pacientes idosos27.

Em 2005, o FDA publicou uma recomendação advertindo o risco do uso da tiagabina em indicações além das descritas na bula, em virtude da ocorrência de crises epilépticas28.

5. Antidepressivos

1) Doxepina

Descoberta na Alemanha em 1963, a doxepina é um antidepressivo tricíclico que foi aprovado pelo FDA em 1974. Ao longo de muitos anos, tem se mostrado um antidepressivo seguro e efetivo em doses variando de 10-300mg/dia. A sedação parece ser um de seus efeitos colaterais mais comuns e dose-dependentes. A doxepina afeta múltiplos sistemas de neurotransmissores e, recentemente, o interesse nesse fármaco foi renovado no tratamento da insônia, pelo seu potente efeito antagonista H1 específico quando em baixas doses29.

Estudos recentes utilizaram a doxepina nas doses 1, 3 e 6mg em pacientes adultos e idosos com insônia crônica primária e insônia transitória. Tais doses são menores que as utilizadas para tratamento de depressão, como ocorre com outros antidepressivos sedativos, tais como trazodona e mirtazapina. O medicamento foi bem tolerado, seguro e eficaz em todas as doses, produzindo melhora significativa subjetiva e objetiva do sono, com efeitos colaterais comparáveis ao placebo, sem efeitos residuais ou comprometimento de memória no dia seguinte29,30.

2) Agomelatina

A agomelatina, um novo antidepressivo com perfil farmacológico distinto, é um agonista dos receptores da melatonina MT1 e MT2, e apresenta efeito antagonista dos receptores serotoninérgicos 5-HT2C31. A agomelatina apresenta efeito de melhora na sincronização dos ritmos circadianos, o que poderia contribuir com a melhora do humor em pacientes com depressão32. A agomelatina diminui a latência para início do sono, o número de despertares, pode aumentar o sono de ondas lentas e a eficiência do sono33.

Ensaios clínicos demonstraram eficácia no tratamento da depressão em doses de 25 a 50mg, com segurança, boa tolerabilidade e menor potencial de efeitos colaterais, tais como disfunção sexual34.

6. Outras moléculas em desenvolvimento

1) Tasimelteon

Tasimelteon é um agente crono-hipnótico em desenvolvimento e, assim como o ramelteon, é um agonista dos receptores MT1 e MT2 e está em fase 3 de investigação35.

2) Gaboxadol

Essa medicação ainda encontra-se em fase de testes e não tem aprovação para uso em insônia. Diferentemente dos hipnóticos não benzodiazepínicos, os quais são agonistas moduladores do GABA, pois agem em sítios alostéricos, induzindo mudanças na conformação do receptor GABA-A; o gaboxadol é propriamente um agonista, pois assim como o GABA, ele ativa diretamente os receptores GABA-A, constituindo-se assim numa nova classe de hipnóticos36. Resultados iniciais de estudos em idosos mostraram melhora da qualidade subjetiva do sono; entretanto, pode estar sujeito às mesmas restrições que a tiagabina em termos de segurança para pacientes com distúrbios do sono.

3) Eplivanserina

A eplivanserina é um novo agente, com novo perfil farmacológico, que vem sendo desenvolvido e testado no tratamento da insônia crônica. É um agonista inverso do subtipo 5-HT2A da serotonina. De modo similar à trazodona, um antagonista 5HT2A, a eplivanserina quase não tem afinidade para dopamina ou histamina. Além disso, parece não ter afinidade pelos receptores adrenérgicos. Atualmente, existem estudos clínicos de fase 3 em andamento com o seu uso37,38.

4) Almorexant

É um novo agente que vem sendo avaliado com alguns resultados promissores no tratamento da insônia nos estudos pré-clínicos e de fase 2, promovendo o sono em animais e humanos. Trata-se de um antagonista dual dos receptores da orexina (OX1 e OX2). O sistema orexininérgico parece desempenhar um papel de destaque na promoção e manutenção da vigília, além de outras funções regulatórias. Reduções nos níveis de orexina podem estar associadas a um efeito promotor do sono39.

Os resultados destes primeiros estudos demonstraram que o almorexant reduziu o alerta e aumentou o tempo de sono em modelos animais e humanos, quando administrado durante a fase ativa do ciclo circadiano40,41.

Discussão

Uma vez que insônia é um transtorno crônico e necessita de tratamento de longo prazo, cresce a literatura e a busca para tais tratamentos, sejam eles medicamentosos ou comportamentais. Apesar de esta atualização focar na terapia medicamentosa da insônia, os autores reconhecem a importância da terapia cognitivo-comportamental, que mostra melhora significativa nos sintomas da insônia, alem de exercer papel na manutenção da melhora após o tratamento medicamentoso2,42.

Observa-se a recente aprovação para uso clínico dos agonistas GABA-A, zolpidem MR e eszopiclone para uso em longo prazo para insônia, considerando aspectos de segurança. Entretanto, já se observava um aumento significativo do uso de antidepressivos sedativos entre pacientes com insônia, dentre eles a trazodona e mais raramente a mirtazapina43. Duas possíveis explicações seriam: primeiro, o fato de antidepressivos serem medicamentos utilizados para uso prolongado; segundo, mesmo que indicados em doses subterapêuticas para depressão, não se pode excluir alguma melhora no humor e ansiedade em tais pacientes, comorbidades comumente associadas à insônia crônica.

A busca de novos agonistas do receptor GABA-A, mais seletivos para o efeito sedativo-hipnótico, que se ligam à subunidade α1 de tal receptor e com meia-vida de eliminação ultracurta ou curta, de até cinco horas, considera aspectos de segurança e eficácia em médio e longo prazos, tendência atual da literatura para insônia crônica. Entretanto, estudos recentes apontam que algumas das drogas-z podem se ligar a outras subunidades que não somente α1. Além desses, os novos agonistas melatoninérgicos e novos antagonistas 5HT2 mostram que o efeito sedativo das diferentes medicações investigadas dá-se por ativação ou inibição de distintos sistemas de neurotransmissão, o que pode determinar maior ou menor eficácia de cada um desses medicamentos. Novas evidências surgirão com a exploração de novos sistemas de neurotransmissão envolvidos na regulação vigília/sono, tais como a hipocretina, no tratamento da insônia.

Agradecimentos

Dalva Poyares e Sergio Tufik recebem financiamento do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Brasil.

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Submitted: 10 Fevereiro 2010

Accepted: 12 Maio 2010

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  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      01 Out 2010
    • Data do Fascículo
      Set 2010

    Histórico

    • Recebido
      10 Fev 2010
    • Aceito
      12 Maio 2010
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