Behandeling van prostaatkanker bij mannen met een somatische of BRCA-kiembaanmutatie

Actieve surveillance is een adequate behandelstrategie voor mannen met een laagrisico gelokaliseerd prostaatcarcinoom. Bij deze mannen vinden nauwgezette controles plaats doormiddel van PSA en MRI-imaging met rebiopsie, waarbij alleen bij patiënten met progressie naar een klinisch-significante prostaatkanker een curatieve behandeling wordt ingezet. Deze strategie vermindert de morbiditeit zonder invloed te hebben op de levensverwachting. Retrospectieve data laten zien dat mannen met een BRCA2-kiembaanmutatie, en een Gleason-3 + 3 prostaatcarcinoom, die actieve surveillance ondergingen vaker progressie vertoonden en gereclassificeerd werden naar Gleason ≥ 4 [9]. De incidentie van de upgrade van het tumorstadium na 2‑, 5‑ en 10-jaar was 27%, 50% en 78% bij BRCA2-dragers vergeleken met 10%, 22% en 40% bij niet-dragers (p = 0,001). De aanwezigheid van een BRCA2-genmutatie is dus geassocieerd met een agressiever beloop. Expert opinion is dat aan mannen met prostaatkanker en een aangetoonde BRCA2-kiembaanmutatie geen actieve surveillance zou moeten worden aangeboden. Minder duidelijk is de prognostische rol van BRCA1-genmutaties.

Patiënten met een BRCA-kiembaanmutatie die prostaatkanker ontwikkelen, presenteren zich bij diagnose vaker met een prognostisch slecht carcinoom, met een initieel hogere TNM-stadiëring en Gleason-score [10, 11]. Ook zijn BRCA-mutaties geassocieerd met een kortere tijd tot het ontwikkelen van een castratieresistent prostaatcarcinoom. Er zijn geen prospectieve data beschikbaar over de vraag of de BRCA-mutatiestatus relevant is voor het bepalen van de curatieve behandelingsopties (keuze voor radicale prostatectomie of radiotherapie). Een retrospectieve studie met 1.235 patiënten met gelokaliseerde ziekte, waaronder 18 BRCA1- en 49 BRCA2-mutatiedragers, bevestigde de prognostische rol van BRCA-mutatiedragerschap voor het ontwikkelen van een recidief na een in opzet curatieve behandeling; ‘slechts’ 89% en 67% van de chirurgisch behandelde patiënten met een BRCA-mutatie waren vrij van recidief of metastase na respectievelijk 5 en 10 jaar, vergeleken met 97% en 91% van de niet-dragers. Voor degenen die met radiotherapie werden behandeld, was het verschil nog groter, slechts 57% en 39% van de BRCA-mutatiedragers bleken geen recidief of metastase te hebben, vergeleken met 91% en 80% van de niet-dragers, na respectievelijk 5 en 10 jaar.

Recente data impliceren tevens een relatie tussen AR-signalering en de capaciteit voor het herstel van dubbelstrengs DNA-breuken door HR [12]. AR-signalering reguleert verscheidene genen die betrokken zijn bij HR en de DDR-respons. Androgeendeprivatietherapie (ADT) leidt tot reciproke upregulatie van PARP‑1; een combinatie van ADT en PARP-remming verhindert deze upregulatie en leidt tot een synthetische letaliteit door remming van HR. Deze relatie blijkt mogelijk onafhankelijk van de DDR-mutatiestatus, en de combinatie van ADT met PARP-remmers wordt prospectief getest in deze setting. Er lopen kleine studies met een combinatie van PARP-remmers (en ADT) als neoadjuvante behandeling (NCT02324998, NCT03432897, NCT04030559), waarbij de laatstgenoemde studie zich specifiek richt op patiënten met mutaties in onder andere BRCA1/2.

De therapeutische ontwikkelingen voor patiënten met een mHSPC zijn aan veel veranderingen onderhevig. Standaardtherapie voor patiënten met het mHSPC is ADT, en wordt bij een laag volume aan metastasen aangevuld door radiotherapie (RT) van de prostaat. Bij een hoogrisicopatiënt volgens de LATITUDE-criteria is additionele behandeling met abiraterone mogelijk en bij patiënten met een hoog volume aan metastasen volgens de CHAARTED-criteria additionele behandeling met docetaxel [13‐16]. Een fase II-studie bij patiënten met mHSPC en DDR-kiembaanmutaties onderzoekt of PARP-remming met rucaparib een alternatief kan zijn voor upfront behandeling met ADT (NCT03413995). De Spaanse multicenter PROREPAIR-B-studie, een prospectieve cohortstudie bij mannen met CRPC met een DDR-kiembaanmutatie, analyseerde tevens retrospectief gegevens vanaf het moment waarop de diagnose prostaatcarcinoom was gesteld. De duur van de respons op ADT bleek verkort bij patiënten met een DDR-kiembaanmutatie ten opzichte van niet-dragers (22,8 vs. 28,4 maanden), met een fors kortere responsduur bij de patiënten met een BRCA2-mutatie ten opzichte van niet-dragers (13,2 vs. 22,8 maanden). Deze data, en de eerdergenoemde relatie tussen ADT en PARP‑1, doen vermoeden dat (kiembaan-)BRCA-mutatiedragers baat zouden kunnen hebben van de combinatie van ADT + PARP-remmers. Een recent aangekondigde Europese multicenterstudie (PEACE-6) zal in het mHSPC-stadium patiënten met DDR-mutaties stratificeren voor targeted behandeling, onder andere met PARP-remmers.

PARP-remming is meer onder de aandacht gekomen, onder andere na de presentatie op ESMO 2019 van de eerste positieve uitkomst van een fase III-studie bij patiënten met mCRPC. Deze PROfound-studie werd uitgevoerd na eerdere positieve resultaten van de fase II-TOPARP-A-studie [17]. De PROfound-studie vergeleek de behandeling met olaparib 300 mg 2 × daags met abiraterone of enzalutamide bij patiënten met een DDR-variant, die in de CRPC-setting eerder progressie vertoonden op ten minste één eerdere lijn androgeen receptor signaling inhibitor (ARSI) [18]. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen olaparib en ARSI. Patiënten met een mutatie in de BRCA1/2- en ATM-genen werden toegekend aan cohort A (n = 245), en patiënten met een mutatie in een van de 12 andere DDR-genen aan cohort B (n = 142). Primair eindpunt was rPFS in cohort A, met verschillende secundaire eindpunten in de gecombineerde cohorten; in cohort A waren 162 patiënten gerandomiseerd naar olaparib en 83 naar de controlearm. De mediane rPFS voor olaparib was 7,4 vs. 3,6 maanden in de controlearm (HR = 0,34; 95%-BI = 0,25–0,47). Uit onderzoek van rPFS op genniveau bleek dat de patiënten met een BRCA2-mutatie die behandeld waren met olaparib een rPFS van bijna 11 maanden hadden ten opzichte van een rPFS van 3,5 maanden in de controlegroep. Er bleek minimaal effect te zijn van olaparib bij patiënten met een mutatie in het BRCA1- of ATM-gen. De interpretatie van de gepresenteerde data op ESMO is dat positieve resultaten van cohort A en de gecombineerde cohorten voornamelijk gedragen werden door de patiënten met een BRCA2-mutatie binnen cohort A. Een secundair eindpunt binnen de studie was overleving, waarbij opgemerkt moet worden dat cross-over naar olaparib toegestaan was bij progressie op ARSI, en dat deze cross-over bij meer dan 80% van de patiënten in de controlearm daadwerkelijk plaatsvond. Ondanks de cross-over liet de interimanalyse een trend zien naar een overlevingsvoordeel bij patiënten die gerandomiseerd waren voor de olaparib-arm en die dus vroegtijdig olaparib ontvingen. De verwachting zal zijn dat er begin 2020 EMA-registratie zal worden aangevraagd voor cohort A, en – na maturatie van de data – eventueel ook voor patiënten met mutaties in andere DDR-genen. Een andere fase II-studie met olaparib, waarvan interimdata werden gepresenteerd, is de TOPARP-B-studie. Deze studie had als doel de effectiviteit te onderzoeken van twee doses olaparib (300 mg en 400 mg 2 × daags) bij patiënten met een mutatie in pre-gedefinieerde DDR-genen [19].

Er zijn meerdere studies met andere PARP-remmers – in verschillende fasen van ontwikkeling en CRPC-stadia – die zowel in mono- als in combinatiebehandeling getest worden (tab. 1; [20‐23]). Voor patiënten in de eerste lijn in het CRPC-stadium, lopen er fase II- en III-studies, te weten: niraparib (GALAHAD), abiraterone +/- niraparib (MAGNITUDE), abiraterone +/- olaparib (PROpel) en enzalutamide +/- talazoparib (TALAPRO-1). In de combinatiestudies van PARP-remmers en ARSI, lijkt het effect van de combinatie onafhankelijk te zijn van DDR- of BRCA-mutatiestatus. Dit inzicht komt deels uit een recentelijk gepubliceerde studie, waar een voordeel van 5,6 maanden werd gevonden voor het primaire eindpunt rPFS, bij patiënten met de combinatie van abiraterone en olaparib ten opzichte van de abiraterone monotherapie (HR = 0,65; 95%-BI = 0,44–0,97) [20]. Deze resultaten bevestigen eerdergenoemde translationele data, waarbij synergie verwacht werd van de combinatiebehandeling, met als verklaring dat remming van enkel- en dubbelstrengs-breukherstel leidt tot langere gevoeligheid voor ARSI. In de tweede lijn loopt de fase III-studie (TRITON3) met rucaparib. Andere studies in latere lijnen zijn de TRITON2 (NCT02952534), en de fase II-studie met talazoparib (TALAPRO-2). Metabolisering, interacties en toxiciteit van de PARP-remmers niraparib, rucaparib en olaparib zijn recentelijk beschreven in een fraai overzichtsartikel [24]. Het toxiciteitsprofiel van de PARP-remmers is vergelijkbaar voor het optreden van anemie ≥ 3 graad (19–25%), waarbij trombopenie ≥ 3 graad (34%) en neutropenie (20%) frequenter voorkomt bij niraparib dan bij de andere twee PARP-remmers.

De BRCA-mutatiestatus lijkt overigens de uitkomsten van docetaxelchemotherapie niet evident te beïnvloeden [25]. Wel impliceert de prospectieve PRORADIUM-studie (NCT02925702) dat radium-223 wellicht effectiever is bij patiënten met een kiembaanvariant in een DDR-gen [26]. Platinumchemotherapie is een off-labelbehandeling bij patiënten met mCRPC. Er zijn verschillende retrospectieve series waarin de effectiviteit van platinum-chemotherapie wordt beschreven bij patiënten met een DDR- en/of BRCA-mutatie, bij wie – in vergelijking met een ongeselecteerde populatie – frequenter een radiologische en biochemische respons werd gezien. In een retrospectieve studie waarin 141 patiënten werden behandeld met carboplatine en docetaxel, werd bij zes van de acht patiënten met een bewezen BRCA2-kiembaanmutatie (75%) een PSA ≥ 50% respons waargenomen [27]. Ook andere kleine studies laten een exceptionele respons zien na behandeling met platinum-chemotherapie bij patiënten met een (biallelische) inactivatie van BRCA2 [28, 29].

Het Amerikaanse National Comprehensive Cancer Network (NCCN) adviseert in haar richtlijn routinematige genetische screening bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom [30]. De Nederlandse beroepsverenigingen, de European Association of Urology (EAU) en de European Society of Medical Oncology (ESMO) hebben (nog) geen advies opgenomen ten aanzien van routinematige screening voor BRCA-varianten bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Een voorstel voor genetisch onderzoek bij prostaatkanker staat elders beschreven [31].