Skip to main content
Top

2015 | wo | Boek

Leerboek metabolisme

Auteur: Frans C. Schuit

Uitgeverij: Bohn Stafleu van Loghum

insite
ZOEKEN

Over dit boek

Metabolisme of stofwisseling gaat over chemische reacties die brandstoffen omzetten in nuttige energie en bouwstenen vanuit de voeding opbouwen tot bestanddelen van het lichaam. Dit complexe gebeuren heeft grote invloed op gezondheid en ziekte en vormt daarom een onmisbaar onderwerp in de opleidingen geneeskunde, mondzorg en biomedische wetenschappen. Aan de ene kant is het belangrijk om te weten hoe het metabolisme normaal werkt en inspeelt op dagelijkse veranderingen in de voedingstoestand en fysische activiteit. Aan de andere kant zijn er specifieke stofwisselingsziekten maar ook complexe bijdragen van een veranderd metabolisme aan frequente ziekten zoals diabetes en kanker.

De 2e herziene druk van Leerboek metabolisme bestaat uit twaalf hoofdstukken, verdeeld over twee gedeelten. Het eerste gedeelte bevat de kernleerstof en wordt ondersteund door 270 afbeeldingen, concrete leerdoelen en studeeraanwijzingen. Het tweede gedeelte gaat nader in op bepaalde onderwerpen en tast hierbij grenzen van wetenschappelijk verantwoorde vakkennis af, bespreekt de rol van pioniers in vroeger onderzoek, benoemt het belang hiervan voor huidige medische toepassingen en beschouwt het onderwerp vanuit de evolutieleer. Deze verdieping in de stof is herkenbaar gemaakt in gekleurde kaders en wordt ruim ondersteund door verwijzingen naar recente literatuur.

De veelzijdige samenstelling van de informatie biedt studenten de mogelijkheid een leerpad te volgen dat bij de eigen interesse aansluit. Door de opzet fungeert het boek als een gids tijdens een reis naar het onafhankelijk en kritisch kunnen nadenken over een complex onderwerp. De speciaal voor deze druk ontwikkelde website met toetsvragen biedt de daarbij horende gebruiksvriendelijke verdieping en ondersteuning.

Inhoudsopgave

Voorwerk
1. Biomoleculen biomoleculen
Samenvatting
Hoofdstuk 1 bespreekt de structuur en functie van de belangrijkste biomoleculen. Eerst bekijken we de koolhydraten (suikers), die brandstof zijn in het energiemetabolisme maar ook uitblinken als structuurgevende moleculen. De tweede groep zijn de lipiden (vetten), die met hun apolaire groepen grenzen vormen in een ‘levende waterwereld’ (biologische membranen). Vetten vormen met triglyceriden ook een uitmuntende vorm van strategische brandstof. De derde groep biomoleculen bestaat uit proteïnen (eiwitten), die opgebouwd zijn als een ketting van twintig soorten aminozuren. Proteïnen staan centraal in het uitvoeren van metabole functies: we denken hierbij aan de vele enzymen die chemische reacties katalyseren en vele hormonen die regelaars zijn van het metabolisme. De vierde groep biomoleculen bestaat uit informatiedragende nucleïnezuren RNA (ribonucleïnezuur) en DNA (desoxyribonucleïnezuur). DNA bevat de erfelijke informatie die de eiwitten coderen om een mens te laten functioneren; RNA is de vanuit DNA afgeschreven informatie die een interface maakt tussen DNA en eiwitten.
Frans C. Schuit
2. Wat is metabolisme?
Samenvatting
Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van metabolisme. Anatomisch is het een netwerk van paden, zoals het stratenplan van een stad, waarlangs het verkeer van moleculen (metabolieten) naar alle gewenste bestemmingen gaat. We onderscheiden katabolisme (de afbraak en verbranding van biomoleculen) van anabolisme (de opbouw van biomoleculen uit bouwstenen). Functioneel is metabole flux belangrijk: dit is de intensiteit van het metabolietenverkeer die overeen moet stemmen met de behoeften van het lichaam. Hierbij worden drie doelstellingen bereikt: het leveren van voldoende energie (ATP), het leveren van voldoende bouwstenen en het leveren van reducerend vermogen (NADPH) voor reductieve biosynthese. Belangrijk is dat de metabole flux geregeld wordt tot het gewenste niveau. Dit gebeurt dankzij flux-controlerende enzymen waarvan het aantal of de activiteit kan veranderen door de inwerking van hormonen op de cel. In dit verband bekijken we aangeboren ziekten van het metabolisme (inborn errors of metabolism) die niet alleen de flux verstoren, maar ook metabolieten kunnen doen opstapelen.
Frans C. Schuit
3. Glycolyse
Samenvatting
Hoofdstuk 3 bespreekt de glycolyse, de splitsing van glucose in twee moleculen pyruvaat. Deze weg wordt voorafgegaan door opname van glucose via glucosetransporters: eiwitkanaaltjes in de celmembraan. De glycolyse verloopt in tien, door specifieke enzymen gekatalyseerde, reacties die in drie fasen kunnen worden onderverdeeld. Tijdens de eerste fase worden twee ATP geïnvesteerd en ontstaat uit glucose het fructose-1,6-bisfosfaat. In de tweede fase wordt fructose-1,6-bisfosfaat omgezet in twee glyceraldehyde-3-fosfaat, die in de derde fase worden gemetaboliseerd tot twee moleculen pyruvaat (netto winst 2ATP). Pyruvaat kan in de mitochondria verder worden geoxideerd tot CO2, maar bij gebrek aan zuurstof wordt pyruvaat gereduceerd tot lactaat (anaerobe glycolyse). Een afgeleide van de glycolyse, het 2,3-bisfosfoglyceraat, regelt de zuurstofafgifte door rode bloedcellen aan de weefsels. De glycolyse is niet alleen katabool, maar sluit ook aan op anabole paden, zoals de pentosefosfaatweg en de vetzuursynthese. Regeling van de glycolytische flux gebeurt via fructose-2,6-bisfosfaat, dat fosfofructokinase-1 activeert.
Frans C. Schuit
4. Mitochondriale koolstofverbranding
Samenvatting
Hoofdstuk 4 behandelt de mitochondriale koolstofverbranding van voor de mens belangrijke brandstoffen. Mitochondria zijn katabool bijzonder actieve celorganellen die opgebouwd zijn uit twee membranen, een intermembraanruimte en de centraal gelegen matrix. We beginnen met de verbranding van pyruvaat die verloopt via de oxidatieve decarboxylering tot acetyl-CoA en de verbranding van deze laatste tot CO2 in de citroenzuurcyclus (Krebs-cyclus – beide gebeuren in de matrix). De citroenzuurcyclus werkt als een metabole cirkel met negen enzymatische reacties; hierbij ontstaan naast CO2 energierijke elektronen (NADH en FADH2) en GTP. Andere bronnen van acetyl-CoA ontstaan uit:
1.
vetzuren, dit na opname door de cel, vetuuractivatie, acylcarnitine-import en mitochondriale bèta-oxidatie;
 
2.
ketonlichamen, brandstof die de lever maakt uit vetzuren tijdens de vastende toestand
 
3.
aminozuren.
 
De citroenzuurcyclus kan ook anabool werken als vertrekpunt voor de synthese van vetzuren, heem en aminozuren. Via anaplerose (bijvoorbeeld pyruvaatcarboxylase) worden verbruikte citroenzuurcyclusmetabolieten weer aangevuld.
Frans C. Schuit
5. Oxidatieve fosforylering
Samenvatting
In hoofdstuk 5 wordt uitgelegd hoe de eerder in het katabolisme gevormde energierijke elektronenparen van NADH en FADH2 worden gebruikt om ATP te produceren. Deze oxidatieve fosforylering gebeurt in de binnenste mitochondriale membraan via een aantal eiwitcomplexen die de redoxenergie van de elektronenparen omzetten in een elektrochemisch potentiaal van een protonengradiënt. Een belangrijke component van deze complexen zijn cytochromen die hun redoxreacties uitvoeren zonder veel kans op ongewenste reacties, zoals vorming van zuurstofradicalen. Pas de allerlaatste elektronenacceptor is dizuurstof, dat wordt gereduceerd tot water. De nuttige energie van de protonengradiënt wordt vervolgens in complex V (mitochondriaal ATP-synthase) gebruikt voor de reactie ADP + Pi ⇒ ATP. Een geconcerteerd samenspel van de complexen I tem V zorgt voor een flux van oxidatie die afgestemd is op de flux van ATP-synthese (respiratoire koppeling). In de aanwezigheid van UCP’s (‘uncoupling proteins’) ontstaat echter een protonenlek zonder ATP-synthese (respiratoire ontkoppeling).
Frans C. Schuit
6. Glycogeenmetabolisme, gluconeogenese en pentosefosfaatweg
Samenvatting
Hoofdstuk 6 begint met de aanmaak en afbraak van glycogeen (respectievelijk glycogeensynthese en glycogenolyse). Glycogeen vertegenwoordigt een beperkte hoeveelheid reservebrandstof in de lever (tussen de maaltijden – bufferen bloedglucoseconcentratie) of in de witte spiervezels (contracties – synthese van ATP). De regeling van beide processen is reciprook en verloopt via reversibele (de)fosforylering van glycogeensynthase en fosforylase. Een reeks erfelijke ziekten van deze wegen leidt tot glycogeenopstapeling (glycogenose). Als we vasten, zal de lever de bloedglucoseconcentratie verder op peil houden via de gluconeogenese, een proces waarin aminozuren, glycerol en lactaat worden omgezet in glucose. De flux van deze weg wordt onderdrukt door fructose-2,6-bisfosfaat. De pentosefosfaatweg begint bij glucose-6-fosfaat, die oxidatief wordt omgezet tot ribulose-5-fosfaat met vorming van NADPH. Uit ribulose-5-fosfaat kan ribose-5-fosfaat ontstaan voor de synthese van RNA en DNA, of glyceraldehyde-3-fosfaat en fructose-6-fosfaat die kunnen dienen voor vetzuursynthese. Veelvuldig voorkomende mutaties in het glucose-6-fosfaatdehydrogenase-gen houden verband met bescherming tegen malaria-infecties.
Frans C. Schuit
7. Vetzuur- en cholesterolsynthese
Samenvatting
Hoofdstuk 7 bekijkt de aanmaak van nieuwe vetzuren en cholesterol vanuit de gemeenschappelijke bouwsteen acetyl-CoA. Beide reductieve syntheseprocessen vergen NADPH en geactiveerde bouwstenen: malonyl-CoA voor vetzuursynthese en isopentenylpyrofosfaat voor cholesterolsynthese. De vorming van malonyl-CoA is de fluxcontrolerende stap; de eigenlijke synthesereacties gebeuren via het vetzuursynthase, een multifunctioneel enzym. Het voltooide C-16 vetzuur kan door elongasen en desaturasen nog worden verlengd of voorzien van cis-dubbele bindingen. De fluxcontrolerende stap van de cholesterolsynthese is het HMG-CoA-reductase. Naast de novo cholesterolsynthese kunnen cellen ook cholesterol opnemen via receptorgemedieerde endocytose van low density lipoproteïne (LDL). Andere belangrijke lipoproteïnen die cholesterol kunnen bevatten zijn chylomicronen, very low density lipoproteïne (VLDL) en high density lipoproteïne (HDL); deze laatste brengt overtollig cholesterol van de periferie naar de lever, die cholesterol uitscheidt als galzouten. Cholesterolopstapeling in de bloedvaten leidt tot atherosclerose. Dit proces kan worden tegengegaan door cholesterolverlagende maatregelen, zoals een aangepast dieet en statinen, geneesmiddelen die het HMG-CoA-reductase remmen.
Frans C. Schuit
8. Vetzuur- en cholesterolafgeleiden
Samenvatting
Hoofdstuk 8 bespreekt enkele belangrijke afgeleide moleculen van vetzuren en cholesterol. De metabole verklaring is dat vetzuren en cholesterol aan de basis liggen van vertakte stambomen van synthesereacties. Sommige van deze afgeleide moleculen spelen een rol als signaaloverdragende moleculen. Van vetzuur afgeleide moleculen vinden we in de vorm van triglyceriden (vet in vetcellen), membraanlipiden, maar ook als eicosanoïden. Tot deze laatste groep behoren prostaglandinen en leukotriënen die onder andere een rol spelen bij bloedplaatjesaggregatie en ontstekingsreacties. Belangrijke van cholesterol afgeleide moleculen zijn galzouten, die de vetvertering in de darm ondersteunen, en de steroïdhormonen zoals de bijniersteroïden (cortisol, aldosteron en dehydroepiandrosteron) en de geslachtssteroïden (oestrogenen en testosteron). Ten slotte bespreken we vitamine D, dat in de huid als cholesterolafgeleide ontstaat en via lever en nier tweemaal wordt geoxideerd tot calcitriol, dat een rol speelt in het calciumhuishouding van het lichaam. De vele soorten hydroxyleringsreacties voor de van cholesterol afgeleide moleculen worden gekatalyseerd door leden van de cytochroom p450-familie.
Frans C. Schuit
9. Aminozuurmetabolisme
Samenvatting
Hoofdstuk 9 behandelt een netwerk van metabole wegen die bewerkstelligen dat de twintig verschillende aminozuren voor eiwitsynthese voorradig zijn en dat er afgeleide moleculen kunnen worden bijgemaakt. Het hoofdstuk begint met het verschil tussen essentiële en niet-essentiële aminozuren. Alleen niet-essentiële aminozuren kunnen door de mens worden gemaakt; de essentiële aminozuren worden via de voeding in het lichaam opgenomen. Bij de afbraak van overtollige aminozuren besteden we aandacht aan stikstofeliminatie: het voor de hersenen toxische ammoniak wordt in de lever veilig in ureum verwerkt, dat in de urine wordt uitgescheiden. Inborn errors van het aminozuurmetabolisme zijn alkaptonurie, albinisme en fenylketonurie: voor de laatste worden alle pasgeboren baby’s gescreend. Een belangrijke afgeleide van glycine en succinyl-CoA is heem dat gebruikt wordt in hemoglobine en cytochromen; afbraak van deze stof levert bilirubine op die in de gal wordt uitgescheiden als diglucuronide. Andere van aminozuren afgeleide stoffen zijn polyaminen, stikstofmonoxide, catecholaminen, serotonine, melatonine, histamine en schildklierhormoon.
Frans C. Schuit
10. Nucleotidenmetabolisme
Samenvatting
In hoofdstuk 10 bekijken we het metabolisme van purine- en pyrimidinebasen. Deze basen zijn afgeleiden van vier niet-essentiële aminozuren (glycine, serine, glutamine, aspartaat). De de novo synthese van nieuwe basen wordt onderscheiden van de salvageweg, het hergebruik van eerder gemaakte basen. De basen worden geplaatst op een geactiveerde ribosebouwsteen (PRPP) en een netwerk van kinasen zorgt voor een evenwicht tussen alle (desoxy)ribonucleotiden die cellen nodig hebben. De substraatkieskeurigheid van ribonucleotidereductase zorgt voor een evenwicht tussen de vier bouwstenen voor DNA-synthese. Aanmaak van thymine uit uracil vereist thymidylaatsynthase en dihydrofolaatreductase, twee enzymen die vaak doelwit zijn in chemotherapie van kankerpatiënten. De stikstof in overtollige pyrimidinebasen wordt uitgescheiden als ureum; purinebasen worden via het xanthineoxidase omgezet tot urinezuur, dat door de nieren wordt uitgescheiden. Een te hoge urinezuurconcentratie in het lichaam kan leiden tot jicht, een metabole ziekte die wordt uitgelokt door een combinatie van dieet en erfelijke factoren.
Frans C. Schuit
11. Voeding
Samenvatting
Hoofdstuk 11 behandelt talrijke raakpunten tussen voeding en metabolisme. Een evenwichtige voeding levert alle noodzakelijke bouwstenen voor het anabolisme, maar ook voldoende brandstof voor het energiemetabolisme. We beginnen met de onderverdeling tussen essentiële en niet-essentiële voedingsstoffen (de eerste moeten in het voedsel zitten, want de mens kan die niet zelf aanmaken). Dan bekijken we de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) van voedingstoffen, zowel vanuit het standpunt dat tekorten moeten worden vermeden, maar ook dat er geen excessieve inname mag gebeuren; dit met aandacht voor de invloed van leeftijd, geslacht en zwangerschap. We bespreken daarna de dagelijkse inname van macronutriënten: water en energie (vooral ingenomen als koolhydraten en vetten) en eiwitten. Wat betreft voedingseiwit besteden we aandacht aan begrippen als eiwitkwaliteit, limiterend aminozuur, complementatie en proteïne-energiemalnutritie. Dan volgen de micronutriënten (mineralen en vitaminen). Aandachtspunten zijn frequente tekorten (vitamine A, ijzer, zink, jodium) en de relatie tussen het vitamine B-complex en co-enzymen.
Frans C. Schuit
12. Lichaamsmetabolisme
Samenvatting
In hoofdstuk 12 integreren we eerder aangebrachte elementen tot een globaal beeld van lichaamsmetabolisme. We bekijken hierbij de enorme metabole verschillen tussen organen en twee belangrijke parameters: het handhaven van een normale bloedglucoseconcentratie (glucosehomeostase) en het bewaken van een normale body mass index (homeostase van de triglyceridenvoorraad). Aandacht verdienen de sterke invloed van de voedingstoestand (gevoed, tussen maaltijden, vasten) en hoe insuline, glucagon, adrenaline en cortisol de flux in metabole wegen veranderen. Ook besteden we aandacht aan metabole veranderingen in skeletspieren om kortstondige of langdurige arbeid te ondersteunen. Vervolgens bekijken we diabetes (suikerziekte) als ontsporing van de glucosehomeostase en de rol van pancreatische bèta-cellen die ofwel vernietigd worden door het immuunsysteem (type-1-diabetes) ofwel slecht functioneren (type-2-diabetes). We eindigen met metabool syndroom en obesitas, waarbij we aandacht besteden aan de complexe wisselwerking tussen een recente verandering in ‘westerse levensstijl’ en een door langdurige selectie aanwezige genfunctie.
Frans C. Schuit
Nawerk
Meer informatie
Titel
Leerboek metabolisme
Auteur
Frans C. Schuit
Copyright
2015
Uitgeverij
Bohn Stafleu van Loghum
Elektronisch ISBN
978-90-368-0620-6
Print ISBN
978-90-368-0619-0
DOI
https://doi.org/10.1007/978-90-368-0620-6