Klinische epidemiologie: maximale detrusorcontractiekracht gerelateerd aan leeftijd en geslacht

Ouder worden is geassocieerd met verlies van dwarsgestreept spierweefsel en een algemene afname van spiercontractiliteit [1]. Veroudering heeft mogelijk ook effect op de – niet dwarsgestreepte – musculus detrusor [2]. Een expertreview suggereert dat detrusor-onderactiviteit (DO) mogelijk een van de oorzaken is van de groeiende prevalentie van lower urinary tract symptoms (LUTS) bij ouderen [3]. De huidige definitie van onderactiviteit van de International Continence Society (ICS) beperkt zich tot een kwalitatieve beschrijving: ‘[…] een contractie met verminderde kracht en/of duur resulterend in verlengde blaaslediging en het falen van volledige blaaslediging binnen een normale tijd’ [4]. In recentelijk uitgevoerd onderzoek werd gesuggereerd dat er een relatie bestaat tussen de symptomen van LUTS en het klinisch spectrum van het onderactief blaassyndroom [5]. Hoewel de kracht van de musculus detrusor binnen de verschillende leeftijdsgroepen zal variëren, zal de detrusorcontractiekracht binnen een voldoende grote populatie normaal verdeeld zijn. Momenteel is weinig bekend over de leeftijdsgerelateerde klinisch-relevante afkapwaarden (zwak/sterk) van de detrusorcontractiekracht van, met name, vrouwen. Hiervoor is klinisch-epidemiologisch onderzoek nodig.

Om detrusorcontractie en urineflow gedurende de mictie objectief te kunnen analyseren, is urodynamische pressure flowmetrie (P-Q) nodig. Er zijn drie methoden om de detrusorcontractiekracht te bepalen. Bij de eerste methode wordt de bladder contractility index (BCI) berekend, een index die is gebaseerd op detrusordruk tijdens maximale flow (p_detQ_max) en maximale flow (Q_max). De detrusorcontractiekracht kan ook worden bepaald met het linearized passive urethral resistance relation (LinPURR) nomogram, ofwel het Schaefer-nomogram, dat is gebaseerd op p_detQ_max en Q_max. Deze contractiliteitsgroepen kunnen verder verdeeld worden over een continue schaal met de geprojecteerde isovolumetrische detrusordruk (projected isovolumetric detrusor pressure; PIP) of de detrusorcoëfficiënt [6], vergelijkbaar met de BCI. Een derde methode om de detrusorcontractiekracht gedurende mictie mee te kwantificeren, is de Watts factor (W; W/m²). De meeste studies geven alleen de maximale W‑waarde aan, de W_max.

Zowel de W_max als de BCI resulteren in parameters op een continue schaal, die goed bruikbaar zijn voor klinische epidemiologie. De LinPURR en de BCI correleren statistisch met de W_max [8], maar de W_max wordt voor onderzoeksdoeleinden nauwkeuriger geacht [9]. Zowel de LinPURR als de BCI zijn niet specifiek gevalideerd voor vrouwen, hoewel de hydrodynamische (urodynamische) principes voor de mictie van mannen en vrouwen vergelijkbaar zijn [10].

De metingen in deze studie geven de mogelijkheid om (de geschatte maximale) detrusorkracht in een continuüm weer te geven, waarbij DO gediagnosticeerd kan worden als de waarde onder een bepaalde afkapwaarde komt. Deze studie heeft echter niet de intentie om de (klinische) prevalentie van DO weer te geven.

DO kan verschillende oorzaken hebben, zoals neurogene DO bij caudale of sacrale plexuslaesies of andere relevante neurologische afwijkingen. Myogene DO kan ontstaan na acute of chronische overrekking/urineretentie, polyneuropathie of microangiopathieën, al dan niet op basis van diabetes mellitus [11]. Bovendien kan DO veroorzaakt worden door verminderende functie vanwege veroudering, zonder de hiervoor genoemde specifieke comorbiditeiten. Hoewel sarcopenie (vermindering van dwarsgestreept spierweefsel) uitvoeriger en meer specifiek onderzocht is dan veroudering van glad spierweefsel [12], zou de pathofysiologie op cellulair niveau mogelijk vergelijkbaar zijn, zoals reeds geobserveerd is bij gastro-intestinaal en vasculair glad spierweefsel [13, 14]. Dat subjectieve symptomen verschillen in verschillende stadia en gradering van ziekte of disfunctie is in de geneeskunde niet ongewoon en zal op eenzelfde manier optreden bij DO en het onderactief blaassyndroom. De klinische relatie tussen verschillende soorten LUTS en ouder worden zijn methodologisch goed onderzocht en recent beschreven [15], maar de klinische epidemiologie van DO op grote schaal en specifiek in relatie tot leeftijd is nooit goed geëvalueerd. Eén studie beschrijft de prevalentie van DO bij mannen en vrouwen van verschillende leeftijden. Deze studie is echter uitgevoerd met, met name voor de vrouwen, niet-gestandaardiseerde parameters en leverde enkel dichotome resultaten op [16]. Een andere studie onderzocht afwijkingen in blaascapaciteit in drie verschillende leeftijdscohorten (20–39, 40–59 en >60 jaar, die 30 jaar besloeg), met in elk cohort ongeveer 30 vrouwen, en beschreef dat de PIP lager was in het laatste cohort [17]. In deze studie wordt de BCI niet weergegeven, maar bij eigen berekening uit de weergegeven data, zijn de waarden daarvan normaal.

Wij beschrijven de klinische epidemiologie van de maximale detrusorcontractiekracht (W_max), op een continue schaal, in relatie tot leeftijd en geslacht. De uitkomsten zijn gebaseerd op een grote serie nauwkeurige pressure-flowcontractiemetingen verkregen uit klinisch routinematig, ICS-gestandaardiseerde, urodynamische pressure-flowstudies.

P‑Q-metingen werden volgens huidige ICS-standaard uitgevoerd, met behulp van een met vloeistof gevulde uitwendige druksensor, 30–40 ml/min vullingscystometrie met fysiologisch zout, in privacy, zittend voor vrouwen (n = 374) en mannen (n = 795) in voorkeurshouding (75 % staand), met een 7F-dubbellumen transurethrale katheter [18, 19].

Omdat de setting tijdens het urodynamisch onderzoek door mentale stress (sympathische activiteit) een niet-representatieve mictie kon veroorzaken (door inhibitie van detrusorcontractie en/of verminderde relaxatie van de uitgangsweerstand), werden alleen voor de patiënt representatieve micties geïncludeerd. Hoge postmictieresiduen werden niet geëxcludeerd.

Na handmatige correctie van (piek)artefacten van Q_max werden de p_detQ_max, de blaasuitgangobstructie-index (BOOI), de BCI en de blaasuitgangsweerstand (URA) berekend. W_max-uitschieters traden vooral op net voor het einde van de mictie; deze werden echter niet geëxcludeerd voor deze analyse. Associatie met leeftijd werd geanalyseerd met de ANOVA-test en daarnaast per geslacht weergegeven in een scatterplot met toevoeging van een regressiecoëfficiënt.

In tab. 1 staan per geslacht de gemiddelde uitkomsten van de pressure-flowstudies en de resultaten van de t-test, gecorrigeerd voor variantie en de (Pearson) correlatie van deze parameters met leeftijd. Verschillen tussen geslachten zijn statistisch significant, hoewel de grootste absolute verschillen in het gemiddelde gezien worden bij aan flow gerelateerde parameters, zoals de Q_max, de URA en de BOOI. Mannen hebben een hogere p_detQ_max en een lagere Q_max in vergelijking met vrouwen. De URA en de BOOI zijn bij de vrouwen niet gecorreleerd met leeftijd, terwijl dat bij de mannen wel zo is. Bij de vrouwen is de p_detQ_max gecorreleerd met de leeftijd.

De scatterplot in fig. 1a laat zien dat zowel oudere mannen als oudere vrouwen een lagere W_max hebben (Y-as). Bij mannen is de met de leeftijd geassocieerde afname (X-as), minder dan bij vrouwen, zoals gedemonstreerd wordt met de lineaire (regressie) R². Van de weergegeven leeftijdsgroep (18–96 jaar) is de R² bij de mannen 0,018 en bij de vrouwen 0,118. In tab. 2 staan de gemiddelde waarden van W_max per leeftijdsdecade met ANOVA voor leeftijdsgroepen en de verschillende t-waarden per leeftijdsgroep. In fig. 1b worden de data uit tab. 2 weergegeven.

De uitkomsten van dit onderzoek tonen aan dat in het oudste cohort vrouwen de W_max 10,1 W/m² lager is in vergelijking met het jongste cohort vrouwen. Bij mannen is het verschil tussen het oudste en het jongste cohort 7,5 W/m². Het gemiddelde verschil bij mannen is 0,08 W/m² per jaar en bij vrouwen 0,17 W/m². De verschillen in W_max tussen mannen en vrouwen zijn het meest evident in het leeftijdscohort > 50 jaar (fig. 1b). Een W_max van 10,6 W/m² wordt als normaal beschouwd [9, 10] en een negatief verschil van 1 W/m² kan grofweg vertaald worden naar circa 5 % verlies van (maximale) contractiekracht. Een longitudinale interpretatie van deze cross-sectionele data suggereert dat mannen ongeveer 12 % van hun maximale detrusorcontractie verliezen tussen hun 50^e en 80^e levensjaar, terwijl dat voor vrouwen circa 30 % is.

De patiënten in dit onderzoek waren allen verwezen met LUTS. Daarnaast vallen patiënten die niet tot mictie konden komen, ofwel vanwege een werkelijke urineretentie of vanwege een situationeel onvermogen tot mictie, wel binnen het klinisch spectrum van DO, maar werden zij – logischerwijs – geëxcludeerd voor deze studie.

De mannelijke blaasuitgang, die een hogere uitgangsweerstand heeft, is geassocieerd met een enigszins sterkere contractie dan die van vrouwen. Dit is al het geval op een leeftijd van 20–50 jaar (tab. 2). In de groepen > 50 jaar worden de geslachtsverschillen echter duidelijker (zie tab. 1 en 2 en fig. 1b). Mogelijk worden op deze leeftijd de klinische associatie tussen (voortdurende groei en) vergroting van de prostaat, en de daarmee stijgende prevalentie van blaasuitgangsobstructie met de leeftijd relevant [20]. In de eerste vier volwassen decaden is de W_max bij mannen en vrouwen vergelijkbaar, vanaf het 50e leeftijdsjaar daalt de W_max significant, voornamelijk bij vrouwen. Figuur 1b suggereert, opnieuw in longitudinaal opzicht, dat de afname van de maximale contractiekracht voorkomen of vertraagd wordt door de uitdaging die de prostaat de detrusorspier biedt. Mogelijk heeft de langzaam groeiende prostaat tijdens elke mictie een trainingseffect op de detrusor, waardoor de spierkracht compensatoir toeneemt en/of hypertrofie ontstaat. Dit is aangetoond in pressure-flowstudies [7] en in proefdieronderzoek [18, 21, 22] en vervolgens bevestigd in klinische observaties [18]. In fig. 1b is de relatie afgebeeld tussen de URA, de leeftijd en het geslacht. Dit maakt duidelijk dat de gemiddelde uitgangsweerstand niet significant verandert gedurende het leven van een vrouw, terwijl dit bij mannen wel een belangrijk fenomeen is.

Op basis van deze klinisch-epidemiologische waarnemingen kan verondersteld worden dat de vermoedelijke intrinsieke (met de leeftijd vorderende) afname van detrusorcontractiekracht, zoals gezien in dit cohort vrouwen, bij mannen vertraagd wordt ten gevolge van het door weerstand van de prostaat veroorzaakte trainingseffect.

Mogelijk hebben oestrogenen effect op de detrusorspier en mogelijk is de postmenopauze gerelateerd aan DO [19]. Testosteron heeft een mogelijk effect op glad spierweefsel [23]. Er is echter onvoldoende preklinisch bewijs om te concluderen dat de verschillen in contractiekracht tussen geslachten het directe gevolg zijn van verschillen in hormoonstatus.

Hoewel het kwantificeren van detrusorcontractiekracht met de in dit onderzoek gebruikte parameters algemeen geaccepteerd is, is geen van deze parameters een perfecte weergave van de werkelijke gladde spiercontractiliteit of -contractie [9]. Bij mannen met een relatief grote prostaat is er tijdens mictie een redelijk stabiele blaasuitgang, gelet op de balans tussen contractie en outflow. Bij vrouwen zijn de blaas en de uitgang van de blaas gedurende de mictie veel minder in balans. Bovendien is de uitgangsweerstand bij vrouwen door de kortere intra-abdominale urethra veel lager dan bij mannen, en mogelijk is daarom de invloed van het intra-abdominale gewicht en/of het gebruik van buikspieren op de flow voor vrouwen groter dan bij mannen [10].

In deze studie worden alleen de resultaten van normale micties gepresenteerd; opvallend persen is daarmee geëxcludeerd. Bovendien zijn voor de analyse piekartefacten van de p_detQ_max gecorrigeerd. De data tonen echter dat er uitschieters bij zaten, met name in W_max. Een specifieke leeftijdgerelateerde confounder, door persen of andere piekartefacten, is onwaarschijnlijk. Uitschieters in W_max hadden geen relatie met leeftijd of geslacht (fig. 1). W_max is voorafgaand aan de p_detW_max normaal verdeeld.

Hoewel aangenomen wordt dat de W_max een nauwkeurige bepaling is, zijn de resultaten vergelijkbaar met die van de BCI (correlaties in tab. 1; [8]). Op dit moment is het onduidelijk of een van de parameters om detrusorcontractiekracht te kwantificeren betrouwbaarder is dan de andere, vooral omdat er slechts schaarse informatie beschikbaar is over de klinische reproduceerbaarheid van deze parameters. Het grote aantal metingen dat in ons onderzoek is geanalyseerd (uitgezonderd de 80-plussers) geeft ons onderzoek voldoende statistische power voor epidemiologische analyse en voorkomt dat uitschieters te veel invloed hebben.

Dat in onze cross-sectionele studie de maximale detrusorcontractiekracht met name bij vrouwen afneemt met de leeftijd, bevestigt mogelijk opnieuw dat de functie van glad spierweefsel in de loop der jaren afneemt. Idealiter wordt deze waarneming in een longitudinale follow-up studie bevestigd, ongeacht de aanwezigheid van klachten en ongeacht of het een gezonde proefpersoon of een patiënt betreft. De realiteit is dat dergelijke studies met invasieve onderzoeken ethisch lastig op te zetten zijn.

De relatie tussen maximale detrusorcontractiekracht tijdens een subjectief representatieve mictie van (klinisch) verwezen patiënten met LUTS werd in een cross-sectionele studie geanalyseerd in relatie tot leeftijd en geslacht. We constateerden een lagere maximale detrusorcontractiekracht in hogere leeftijdsgroepen, zowel bij mannen als bij vrouwen. Bij oudere vrouwen toonde de maximale detrusorcontractiekracht, in relatie met vorderende leeftijd, meer afname dan bij mannen in een vergelijkbare leeftijdsrange. Deze data kunnen niet zonder meer gegeneraliseerd worden naar een asymptomatische populatie.