Intravesicale onabotulinumtoxine-A-injecties bij therapieresistente kinderen met een niet-neurogene overactieve blaas

Urine-incontinentie kan onderverdeeld worden in urine-incontinentie door een anatomische of functionele oorzaak. Functionele urine-incontinentie is een veel voorkomend probleem bij kinderen. Een overactieve blaas (OAB) is een subvorm van functionele incontinentie, met een prevalentie van 5–12% bij kinderen tussen de vijf en tien jaar [1, 2]. Volgens de classificatie van de International Children’s Continence Society (ICCS) wordt OAB gekarakteriseerd door symptomen van imperatieve drang (urgency) en een verhoogde mictiefrequentie (frequency), vaak gecombineerd met urine-incontinentie [1]. Deze aandoening heeft grote impact op dagelijkse activiteiten en kwaliteit van leven [2].

Urotherapie is de eerstekeusbehandeling voor alle vormen van functionele incontinentie. Het is een fysieke gedragstherapeutische en educatieve training met als doel blaasfunctie en gedrag bij te sturen, te veranderen of te verbeteren en verdere blaasdisfunctie te voorkomen [3]. Comorbiditeit, zoals constipatie, urineweginfectie en gedragsproblemen, moet vooraf of tijdens de urotherapie behandeld worden [1]. Wanneer standaard urotherapie niet effectief blijkt, is de volgende stap specifieke urotherapie. Deze bestaat uit biofeedback, cognitieve gedragstherapie, plasalarm, psychologische ondersteuning en educatie [1, 4]. In ons centrum, wanneer poliklinische urotherapie niet succesvol is, wordt klinische urotherapie aangeboden. Dit is een intensieve tiendaagse cognitieve blaastraining, die is gereserveerd voor therapieresistente kinderen, met een slagingskans tot 75% [5]. In geval van ernstige urgeklachten kan medicamenteuze therapie met anticholinergica en/of mirabegron (hierna samengenomen als antispasmodica) worden toegevoegd. In sommige situaties geeft medicatie onvoldoende effect, of wordt er gestopt vanwege de centrale bijwerkingen, zoals gedragsveranderingen of fysieke problemen.

Voor kinderen met hardnekkige OAB-klachten waarbij specifieke urotherapie en medicatie onvoldoende effect hebben, is onabotulinumtoxine A een mogelijke oplossing [6]. Onabotulinumtoxine is een krachtig neurotoxine die wordt geproduceerd door de bacterie Clostridium botulinum. De werkzaamheid is gebaseerd op het inhiberen van calcium-gemedieerde afgifte van acetylcholineblaasjes in de neuromusculaire spleet van perifere zenuwuiteinden. Dit zorgt voor tijdelijke verlamming van de spier [6].

Dat behandeling van een neurogene blaas middels intravesicale onabotulinumtoxine‑A (BTX-A)-injecties succesvol is, is wetenschappelijk aangetoond [7] en over de behandeling van de niet-neurogene OAB bij volwassenen is zelfs talloze malen gepubliceerd, maar de studies over BTX‑A bij kinderen zijn schaars en de studies díe er zijn, werden uitgevoerd in kleine groepen [8]. Zo beschreven Marte et al. [9] en Hoebeke et al. [10] de resultaten van intravesicale BTX-A-injecties van respectievelijk 21 en 15 kinderen. In beide studies trad een significante verbetering op in de urine-incontinentie na de behandeling, maar in geen van beide studies werden resultaten berekend op grond van de gangbare objectieve urodynamische parameters. Al Edwan et al. voerden een prospectief onderzoek uit bij een cohort van 46 kinderen met idiopathische OAB die waren behandeld met BTX-A-injecties [11]. Deze groep liet na 12 weken een significante verbetering zien van OAB-symptomen. Ook traden er verbeteringen op in urodynamische parameters, zoals onwillekeurige detrusorcontracties, compliantie en blaasvolume, en in kwaliteit van leven. Naar langetermijnuitkomsten van de behandeling van OAB bij kinderen middels BTX-A-injecties is nauwelijks onderzoek gedaan. Verder onderzoek, met grotere cohorten, kan een bijdrage leveren aan de ontwikkeling van succesvollere behandelstrategieën voor kinderen met OAB.

Het doel van deze studie is het beschrijven van de uitkomsten van intravesicale BTX-A-injecties in een representatief cohort van kinderen met therapieresistente OAB. Onze hypothese luidt dat de behandeling met BTX-A-injecties het blaasvolume vergroot, zodat onderdrukken van de imperatieve drang beter lukt.

Exclusiecriteria waren een voorgeschiedenis met bekkenchirurgie, anatomische afwijkingen, neurogene blaas, syndromen met betrokkenheid van de blaas, eerdere behandeling middels BTX-A-injecties en aanvullende chirurgische interventies gedurende de ingreep. De volgende gegevens werden verzameld: preoperatieve data, zoals medische voorgeschiedenis, OAB-symptomen (urgency, frequency en urine-incontinentie), medicamenteuze behandeling, uroflowmetrie en urodynamisch onderzoek (UDO). Een verhoogde plasfrequentie werd in dit onderzoek gedefinieerd als een plasfrequentie van acht of meer keer per dag, overeenkomstig de ICCS-criteria. Het verwachte blaasvolume (EBC) in milliliters (ml) werd berekend middels de formule: (leeftijd (jaren) + 1) × 30 ml [1]. Het functionele blaasvolume (FBV) werd beschreven als het maximale plasvolume (MVV) uitgedrukt als percentage van de EBC voor de leeftijd.

In totaal werden er 50 kinderen geïncludeerd (ESM, Appendix B), onder wie negen meisjes. De studiekarakteristieken zijn opgenomen in tab. 1. De mediane leeftijd was 9,9 jaar (IQR 8,3–11,8) bij de eerste BTX-A-behandeling. Alle kinderen hadden OAB met urge-incontinentie. Er was preoperatief UDO uitgevoerd bij 44 kinderen; 37 (84,1%) van deze UDO’s lieten detrusoroveractiviteit met verkleind blaasvolume zien. De mediane behandelduur voor BTX-A-behandeling was 48 maanden (IQR 36–60). Deze behandeling bestond uit urotherapie (klinisch trainingprogramma indien mogelijk), meestal gecombineerd met anticholinergica en/of mirabegron. Alle geïncludeerde kinderen waren ongevoelig voor de behandeling of ervaarden bijwerkingen van de medicamenteuze therapie. Mediane complete follow-up was 33,5 maanden (IQR 16,75–48,00).

Voor therapieresistente OAB-kinderen bieden intravesicale BTX-A-injecties een mogelijke oplossing [6, 7]. Het is wetenschappelijk nog niet aangetoond dat deze off-label therapie veilig en effectief is.

Om de effectiviteit te testen, hebben we het meest directe, objectieve effect van intravesicale BTX-A-injecties onderzocht; de toename van het functionele blaasvolume. Vanwege de leeftijdsafhankelijke groei van de blaas en de spreiding in leeftijd in ons studiecohort, hebben we het verwachte blaasvolume gecorrigeerd voor leeftijd (EBC). Als secundaire uitkomst hebben we het bereiken van urine-continentie gekozen, wat voor veel kinderen het doel is van de BTX-A-behandeling. Bij 47 van de 50 kinderen waren zowel de primaire als secundaire uitkomsten bekend.

De lange follow-up met een mediaan van 33,5 maanden (minimaal 16,8 maanden), laat zien dat OAB bij therapieresistente kinderen complex en wellicht multifactorieel is. Dit maakt behandeling niet eenvoudig.

Onze studie laat een significante toename van het functionele blaasvolume zien na BTX-A-behandeling in een groep therapieresistente OAB-kinderen in de derde lijn. Van hen lieten respectievelijk 72 en 45% een verbetering zien in continentie op de korte en lange termijn. Het blijft onzeker of het langetermijneffect een direct resultaat is van de BTX-A-injecties. Farmacologisch gezien is het effect van BTX‑A na ongeveer zes maanden verdwenen. Het bereiken van continentie kan een gevolg zijn van rijping, omgevingsfactoren, aanvullende urotherapie of probleemgeoriënteerde aandacht tijdens de follow-up [3, 12]. In de volwassen populatie met OAB worden vanwege het tijdelijke effect regelmatig herhaalinjecties gegeven. In ons centrum behandelen we OAB-kinderen niet met opeenvolgende BTX-A-injecties. Wij zijn van mening dat kinderen door het korte farmacologische effect van BTX‑A, signalen van urgency beter kunnen onderdrukken. Dit laatste, ook wel centrale inhibitie genoemd, is een essentieel onderdeel van urotherapie. Hierdoor zal de succeskans van de post-BTX-A-urotherapie hoger liggen [4, 5]. De kinderblaas zou zich makkelijker kunnen aanpassen voor het verkrijgen van compliantie na BTX‑A. Deze studie laat zien dat 12 kinderen (24%) een tweede ronde van BTX-A-injecties hebben ontvangen, resulterend in negen kinderen (75%) die volledige continentie bereikten. Wij zijn tevens van mening dat een tweede ronde injecties alleen vereist is bij kinderen met ernstige symptomen die eerder gedurende langere tijd goed hebben gereageerd op BTX‑A .

Onze bevindingen ondersteunen de resultaten van Al Edwan et al. [11], namelijk een verbetering van OAB-symptomen zoals urgency en frequency in combinatie met een toename van het blaasvolume. In het onderzoek van Ingham et al. trad ook een toename van het totale blaasvolume op [13]. In deze studie ging een toename van het PVR niet gepaard met een toename van het FBV. Daarentegen vonden Ringoir et al. [14] een significante toename van het gemiddelde blaasvolume met 23,1% na de eerste injectie in een groep van 257 kinderen, een groei die de onze – met een mediane FBV van 17,1% – overstijgt.

Er zijn nog weinig data beschikbaar over langetermijnuitkomsten van BTX-A-injecties. Op de korte termijn ligt het complete responspercentage in onze studie op 18. Dit is lager dan in andere studies, die kwamen tot een respons van 28 tot 66,7% [9, 10, 13‐17]. In de studie van Ingham et al. [13] en McDowell et al. [16] reageerden jongens aanvankelijk beter dan meisjes, terwijl dat bij ons het geval was bij de langetermijnrespons (57,9% jongens vs. 11,1% meisjes). Hoewel we kleine aantallen kinderen hebben geïncludeerd, hadden meisjes een grotere kans om geen respons te bereiken. Deze ongunstige uitkomst kan een resultaat zijn van de etiologie van OAB bij meisjes; zo is bij jongens een (relatieve) infravesicale obstructie de meest voorkomende oorzaak is [16, 18].

Mirabegron, dat werd geïntroduceerd in 2012, is een relatief nieuw medicijn voor de behandeling van OAB-symptomen. Hoewel het middel off-label is bij kinderen, wordt mirabegron steeds meer gebruikt binnen de kinderurologie. Het kan gecombineerd worden met een anticholinergicum. Het voordeel van duale therapie is de orale inname, die uitstijgt boven een chirurgische interventie onder algehele anesthesie. Echter, in de literatuur is het effect nog controversieel [19], alhoewel Morin et al. [20] een groep kinderen onderzocht met therapieresistente OAB die duale therapie kregen, en een significante toename van het blaasvolume en gunstige uitkomsten op continentie vonden. In onze groep therapieresistente OAB-kinderen bemerkten twee van de 11 kinderen die duale therapie hadden ontvangen een gunstig effect.

Een toename van het PVR is een verwacht effect van BTX‑A vanwege de verlamming van de blaasspier [6]. Een groot PVR kan het risico op een UWI en retenties verhogen [3]. Ingham et al. [13] documenteerden een toename van de PVR-mediaan van 0 naar 27 ml, na BTX‑A. In onze studie nam de mediaan van het postoperatieve PVR toe van 0 naar 12 ml. Zelfs met deze toename bleef het PVR onder de 10% van de mediane MVV (232 ml). Derhalve roepen deze uitkomsten geen zorgen op over het gebruik van BTX-A-injecties.

Onze bevindingen bevestigen de veiligheid van intravesicale BTX-A-injecties. De meest voorkomende complicaties waren UWI’s; deze traden op in vijf gevallen (10%). Slechts één kind ontwikkelde urineretentie, waarvoor langdurige intermitterende zelfkatheterisatie nodig was. Dit lage getal is overeenkomstig andere studies [15, 17]. Bij deze casus werd de hoogste dosering – 300 IE BTX-A – geïnjecteerd. Hoewel urineretentie weinig voorkomt, blijven we, vanwege de grote impact van de complicatie, ouders en kinderen erover informeren dat het mogelijk nodig is intermitterende zelfkatheterisatie uit te voeren.

Deze studie onderscheidt het mannelijke geslacht en een klein blaasvolume als voorspellers van een gunstig effect van BTX‑A op continentie op de lange termijn bij een geselecteerde groep therapieresistente OAB-kinderen. Omdat BTX-A-injecties invasief zijn, zijn wij van mening dat alleen kinderen in aanmerking komen bij wie zowel specifieke urotherapie als medicatie gefaald hebben. Een geschikte populatie lijken kinderen met ernstige OAB-symptomen, bewezen detrusor-overactiviteit bij UDO en een verkleind blaasvolume. Dit vraagt om een geïndividualiseerde aanpak van de behandeling van OAB-incontinentie.

Een limitatie van deze studie is onder andere de geselecteerde studiegroep van derdelijns therapieresistente OAB-kinderen. De studieopzet is retrospectief, wat resulteert in data die afkomstig zijn uit subjectieve verslagen van clinici en de afwezigheid van een controlegroep. De timing van de poliklinische follow-up na de BTX-A-behandeling varieerde. Dit kan geleid hebben tot bepaling van het functionele blaasvolume in verschillende stadia. De beoordeling van de respons was subjectief en kan dus minder accuraat zijn dan in een onderzoekssetting. In een prospectieve studie zouden er gepaste vragenlijsten kunnen worden toegepast. Bovendien is aanvullende farmacologische therapie na de BTX-A-behandeling niet verder gespecificeerd. Daarentegen was de follow-up lang en ontbraken, ondanks het feit dat deze retrospectief waren verzameld, slechts een klein aantal data.

Verder onderzoek is nodig om na te gaan of BTX-A-injecties een langetermijneffect hebben bij de behandeling van OAB-incontinentie, en ook moet een vergelijking gemaakt worden tussen het effect van BTX-A-injecties en duale therapie. Het is belangrijk om beter te gaan begrijpen welke kinderen een grotere kans hebben om terug te vallen na BTX-A-behandeling. Bij voorkeur wordt dit gedaan in een prospectieve, placebogecontroleerde studieopzet. Daarbij zouden plasdagboeken, effectiviteitsvragenlijsten en geplande uroflowmetrie die wordt gecombineerd met UDO, gebruikt kunnen worden.

Voor OAB-kinderen die ongevoelig zijn voor specifieke urotherapie en medicatie, zijn BTX-A-injecties een goed alternatief. Onze studie laat na BTX-A-behandeling een significante toename van het blaasvolume zien op de korte termijn. Verbetering van continentie werd gezien bij 72% van de kinderen op de korte termijn en bij 46% op de lange termijn. Jongens met een klein FBV lijken beter te reageren. Daarbij bevestigen onze bevindingen de veiligheid van deze behandeling met maar enkele complicaties. Een geschikte populatie voor BTX-A-behandeling lijken kinderen met ernstige OAB-symptomen, bewezen detrusor-overactiviteit bij UDO en een verkleind blaasvolume. Daarbij vraagt de behandeling van OAB-incontinentie om een geïndividualiseerde aanpak. Tot slot, verder onderzoek naar het langetermijneffect van BTX-A-behandeling in vergelijking met dat van duale therapie, is aangewezen.