Interstitiële cystitis, voorbij BPS/IC. Etiologie, epidemiologie en klinische presentatie. Een overzicht vanuit praktijk en literatuur

Er is decennialang omheen gedraaid, maar interstitiële cystitis (IC) wordt weer steeds meer als een aparte ziekte-entiteit gezien los van het blaas(bekken)pijnsyndroom (BPS) [1‐3]. Dit is zoals de pioniers het rond 1900 al hadden bedacht: de cirkel is rond. Al in 1887 schrijft gynaecoloog Skene over afwijkende bevindingen in de blaas: ‘When the disease has destroyed the mucous membrane partially or wholly and extends to the muscular parietes, we have what is known as Interstitial Cystitis (IC)’ [4]. In 1915 verschijnt een publicatie van de chirurg-uroloog-gynaecoloog Hunner, waarin hij de typische afwijkingen van het blaasslijmvlies specifieker beschrijft, die nu zijn naam dragen, de Hunnerse laesies [5].

In de ruim 100 jaar die volgden was er vooral een semantische discussie over terminologie, die ertoe geleid heeft dat IC onder het symptomencomplex BPS werd geschaard. Hoe dit zo gekomen is, is een lang en boeiend verhaal. In het kort ging dat als volgt. Al in 1949 verwondert Hand zich erover dat er zoveel over de naamgeving wordt gediscussieerd en citeert een collega: “When Hunner delivered his child into the urologic world he did not name it as well as he described it”. En: “However, until a better name is found interstitial cystitis is the most suitable, since it is the only name with sufficient latitude to cover a diagnosis of the early as well as the late stages of the disease.” [6]. In ditzelfde artikel maakt Hand een onderverdeling in graden, waarbij hij poogt het beeld bij de scopie onder narcose (navullen van de blaas) te correleren aan de mate van klachten. Als graad 1 beschrijft hij een beeld met wat wij nu glomerulaties zouden noemen. Messing en Stamey concluderen in 1978 dat glomerulaties passen bij een vroege fase van IC. Zij definieerden glomerulaties als ‘the finding of multiple petechia like hemorrhages’ en beschreven juist het beeld met Hunnerse laesies en sterk verminderde blaascapaciteit als klassieke IC [7]. Op basis van deze conclusies formuleerde het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) de 1987 standaard IC-criteria: pijn en/of urgency in combinatie met glomerulaties en/of Hunnerse laesies. In 2002 kwam de International Continence Society (ICS) echter met een bredere definitie, omdat er toch ook heel veel patiënten waren met klachten zoals pijn bij vullen van de blaas zonder afwijkingen in de blaas en hernoemde IC daarom tot het painful bladder syndrome.

In 2008 kwam de European Society for the study of BPS (ESSIC) met een classificatie om de IC-subgroep te kunnen (h)erkennen als aparte entiteit [8], waarmee de officiële naam voor het brede scala aan blaaspijnklachten werd bladder pain syndrome / interstitial cystitis (BPS/IC). IC werd BPS/IC-type 3, en indien PA bewezen was, BPS/IC-type 3C. Bij ESSIC type 1 worden geen blaasafwijkingen gezien en bij type 2 alleen glomerulaties. Indien uit PA wel al sprake is van ontsteking, kan het BPS respectievelijk als een type 1C of 2C worden geclassificeerd. Indien echter ontstekingscellen gevonden worden, zijn type 1C of 2C mild en niet te vergelijken met type 3C [1]. De ESSIC-classificatie is helaas wereldwijd nooit goed opgepakt, met als resultaat dat er nogal wat heterogeniteit bestaat tussen de patiëntenpopulaties in klinische studies, waardoor veel behandelingen helaas niet juist zijn geëvalueerd [9]. Recent is er door ESSIC-leden internationaal consensus bereikt over een nieuwe classificatie, waarin BPS met Hunnerse laesies (type 3) beschouwd wordt als een aparte ziekte-entiteit, namelijk interstitiële cystitis [2, 10]. De verwachting is dat er een update van de ESSIC-richtlijn zal komen.

Glomerulaties blijken niet uniek voor IC [11]. Ze komen ook bij andere urologische ziektebeelden voor, zoals bij het overactieveblaassyndroom (OAB). Dit wil niet zeggen dat glomerulaties geen klinische betekenis hebben. Misschien blijkt in de toekomst dat glomerulaties passen bij een eigen blaasaandoening of subtype. Onze Japanse collega’s noemen patiënten met BPS en glomerulaties (ten onrechte, want er is zelden sprake van een typische inflammatie) non Hunner IC (NHIC) [12]. Het is overigens nooit bewezen dat er een voorstadium is van IC [12].

We kunnen IC dus beschouwen als een aparte ziekte met een geheel eigen fenotype, met als typisch cystoscopisch kenmerk de Hunnerse laesies en daarnaast een kenmerkende histopathologie, waarover later meer.

IC is een zeldzame ziekte. Bade heeft destijds de Nederlandse populatie onderzocht en kwam op een prevalentie van 8–16 per 100.000, waarbij de vrouw:manratio 10:1 was [13]. Dit komt redelijk overeen met de internationale literatuur waarin we getallen vinden van tussen de 4,6 en 15 per 100.000 [14]. Ruwweg extrapolerend komt dit uit op circa 1600 vrouwen en ongeveer 160 mannen in 2022 in Nederland. De gemiddelde leeftijd bij presentatie van patiënten met Hunnerse laesies is rond de 55–60 jaar, ongeveer 10–15 jaar ouder dan de gemiddelde leeftijd van de groep BPS-patiënten [1].

IC is een chronische inflammatoire blaasziekte. Patiënten presenteren zich met pijn of een gevoelige blaas, welke toeneemt bij het vullen van de blaas en weer afneemt na mictie. De basispijn of het discomfort kan verschillen van de pijn die gevoeld wordt als de blaas zich vult. De pijn is meestal scherp of stekend van aard en is vooral suprapubisch gelokaliseerd, maar bij mannen kan deze te voelen zijn in de penis en bij vrouwen ook in de urethra of vagina. Omdat de pijn met het vullen van de blaas toeneemt, is er een verhoogde mictiefrequentie tot wel 20 à 30 keer per dag. Typisch is een verminderde functionele capaciteit van 50–200 ml te zien op de mictielijst en in een later stadium ook afname van de gemeten blaascapaciteit. Bij vrouwen is er vaak sprake van een diepe dyspareunie die, opvallend genoeg, bij een enkelzijdige Hunnerse laesie ook aan die kant gevoeld kan worden.

Soms is sprake van macroscopische hematurie. Bij ongeveer 30% van de patiënten is de hematurie echter microscopisch, waarbij een enkele keer ook leukocyturie wordt gevonden[15]. De urinekweek is in principe negatief.

Cystoscopie is het aangewezen onderzoek om te beoordelen of er sprake is van IC [1, 10, 15]. De Hunnerse laesies bevinden zich meestal op de laterale wanden van het bewegende blaasdeel. De laesies kunnen met uitlopers met elkaar verbonden zijn, soms via een boog of contractuur van links naar rechts (zie fig. 1a en b). Het trigonum is over het algemeen vrij van afwijkingen. Een Hunnerse laesie wordt gekenmerkt door een erythemateuze afwijking met bloedvaten die straalsgewijs van of naar het centrum lopen. Dit centrum lijkt vaak wat verlittekend, met soms in de randen wat erythemateus slijmvlies. Typisch is een soort grijze ‘fibrineprop’ die over het centrum van de Hunnerse laesie hangt (zie fig. 1c). Er is dus, in tegenstelling tot bij het chronisch bekkenpijnsyndroom, een somatische verklaring voor de pijn.

Het is onze ervaring dat het beter is om de blaas niet meteen helemaal te vullen, om te voorkomen dat het slijmvlies gaat bloeden, wat het zicht beperkt. Ook is het vullen van de blaas voor deze patiënten vaak erg pijnlijk. Bij onderzoek onder narcose is bij het vullen van de blaas voorbij het niveau van de functionele capaciteit, de typische huilende blaas (zie fig. 1d) te zien. Bij verder vullen worden meestal mucosascheurtjes zichtbaar (de mucosal cracks of tears) (zie fig. 1e). Deze scheurtjes moeten niet verward worden met de Hunnerse laesie zelf [1]. Het is belangrijk om bij een ablatiebehandeling deze scheurtjes wel te behandelen, al is het maar voor de hemostase. Typisch is ook optreden van oedeem van het slijmvlies rondom de Hunnerse laesie, vooral na wat langer vullen tijdens een ablatie. De mate van slijmvliesafwijkingen is niet gecorreleerd met de ernst van de klachten. De laesies worden soms per toeval gezien, terwijl er geen of slechts enkele klachten van frequency en urge zijn [12].

Bij positieve urinekweken wordt aanbevolen om eerst de urineweginfectie te behandelen met antibiotica, en de cystoscopie te herhalen bij persisterende verdenking op IC.

Keene beschreef in 1920 een open excisie van een Hunnerse laesie inclusief het omliggende oedemateuze slijmvlies via suprapubische incisie. Dit oedeem was bij openen van de blaas duidelijk te zien. Onder de acht geopereerde patiënten deed zich slechts één recidief voor; de rest van de patiënten was genezen: ‘in no series of cases that we have studied has greater appreciation of what an operation has done for them been shown than in the seven who have been cured’ [22].

Dit is ook onze ervaring na lokale ablatie van de Hunnerse laesie. Een lokale ablatie is dan ook de belangrijkste pijler in de behandeling van Hunnerse laesies en eventuele ontstane mucosal tears tijdens de ingreep. Ablatie kan door middel van resectie (met TUR-lis, van oudsher) of coagulatie (tegenwoordig meer gebruikelijk, met laser, lis of het bolletje). Naast ablatie moet er uiteraard ook aandacht zijn voor de eventueel aanwezige psychosociale problematiek bij de patiënt en zullen ook aanverwante problemen, zoals urineweginfecties (UWI’s), een OAB-component, obstipatie of bekkenproblematiek behandeld moeten worden. Zie ook het standpunt BPS/ic [23, 24].

Waarom helpt een ablatie? Daarover bestaat weinig literatuur. Veranderen we een pijnlijke ontsteking in een niet-pijnlijk litteken? We weten het niet. Maar ablatie helpt, vooral tegen de pijn, maar ook de frequente mictie verbetert, al komen de klachten in de meeste gevallen vroeg of laat terug.

Fall beschreef in 1985 dat resectie (TUR) van de laesies bij alle patiënten (n = 30) resulteerde in het verdwijnen van de pijn [25]. Peeker et al. beschreven verbetering van de klachten bij 89% (92/103) van de patiënten. Deze verbetering hield in 40% van de gevallen meer dan drie jaar stand, met in enkele gevallen zelfs een pijnvrije periode van zeven jaar [26]. Coagulatie met een lisje of een bolletje gaf dezelfde resultaten, met gemiddeld een effect dat circa 12 maanden aanhield [27‐29]. In een RCT werd geen verschil aangetoond in effectiviteit tussen TUR of ablatie via elektrocoagulatie. Wel een hoger risico op blaasperforatie bij TUR [30]. In een enkele case serie wordt de Holmium Laser beschreven voor zowel ablatie van Hunnerse laesies als ook incisie van een contractuur of de fibrosebrug in de blaas. Laser zou minder verlittekening geven [31]. De effectiviteit van de laser is dus niet echt bekend.

Het effect van ablatie is meestal tijdelijk. De Hunnerse laesies komen terug, soms op dezelfde plek, soms in randen van het litteken en soms ook op ander plekken, en hiermee meestal ook de klachten [32]. IC zelf geeft fibrose en contractuurvorming, maar de herhaaldelijke ablaties ook. Akiyama et al. beschreven een afname van ongeveer 50 ml per behandeling [33], terwijl een recente studie van Furuta et al. liet zien dat na vier keer ablatie (middels coagulatie of resectie) van Hunnerse laesies de blaascapaciteit tot wel 80% was afgenomen ten opzichte van de eerste ingreep (gemeten onder anesthesie) [34]. Een andere studie vond geen afname in blaascapaciteit na herhaaldelijk ablatie van de Hunnerse laesies [35]. Onze ervaring is dat het effect ook afhankelijk is van aantal en uitgebreidheid van de Hunner laesies en of er bij presentatie al sprake is van een contractuur of fibrosevorming van de blaaswand.

Naast een lokale ablatie of wanneer een patiënt geen ablatie wil, kan worden behandeld met pijnmedicatie in combinatie met bijvoorbeeld amitriptyline of pentosanpolyfosfaatnatrium [23]. Onze ervaring is dat amitriptyline veel bijwerkingen heeft, maar dat het bij veel patiënten in een lage dosis van 10 of 25 mg voor de nacht wel wat kan helpen. Met pentosansulfaatnatrium hebben we in onze kliniek nog maar weinig ervaring opgedaan. Bij circa de helft van de patiënten helpt het middel niet. Bij degenen met effect is het van belang de patiënt na zes maanden te verwijzen naar de oogarts omdat langdurig gebruik risico geeft op een pigmentaire maculopathie.

Voor een beschrijving van blaasspoelingen verwijzen we naar het artikel van Janssen et al. in dit themanummer [36]. In de EAU-richtlijn krijgt ook behandeling met botox een sterke aanbeveling. Onze eigen ervaring is botox soms juist meer pijn en ellende geeft bij IC-patiënten. Bij uitzondering proberen we botox bij een kleine blaascapaciteit in combinatie met ablatie van Hunnerse laesies. Voor specifiek de IC-populatie zou de effectiviteit van botulinetoxine-A-injecties apart moeten worden onderzocht.

Over het natuurlijk beloop van IC bestaat weinig literatuur. De afgelopen 10 jaar hebben we in het Zaans Medisch Centrum circa 280 patiënten met IC gezien. Een enkele keer zagen we Hunnerse laesies spontaan verdwijnen. We hebben een handvol patiënten met minimale urgeklachten onder controle bij wie de Hunnerse laesies al jaren stabiel blijven. Bij enkele patiënten is er na een of meerdere ablaties een leefbare stabiele kliniek ontstaan met verlittekening en soms met het beeld van squameuze metaplasie. Wanneer herhaalde ablaties nodig zijn, zal mogelijk de blaascapaciteit dusdanig slecht worden dat uiteindelijk een (supratrigonale) cystectomie nodig zal zijn, zeker als er een hydronefrose ontstaat door reflux (door de fibrose omhooggetrokken ostia, zie fig. 1f) of obstructie op blaaswandniveau.

Bij circa vier van onze patiënten is een hooggradig urotheelcelcarcinoom dan wel carcinoma in situ vastgesteld. In een Taiwanese longitudinale cohortstudie, waarbij patiënten die voldeden aan de ICD9-code voor interstitiële cystitis werden vergeleken met patiënten zonder BPS (gematched op leeftijd en geslacht), werd een verhoogd risico op urotheelcelcarcinoom gevonden (overall HR 5,7; 95%-BI 3,21–9,99); voor mannen was de HR zelfs 12 (4,3–33) en voor vrouwen 3,6 (1,8–7,2) ten opzichte van een controlegroep [37]. Mogelijke oorzaak is chronische irritatie van het blaasslijmvlies. Ter vergelijking, roken geeft een vier keer hoger risico op blaaskanker [38].

Interstitiële cystitis is een zeldzame chronische inflammatoire blaasziekte met een grote impact op de kwaliteit van leven voor de patiënt. Adequate behandeling en follow-up kunnen wel degelijk een positief effect hebben op de uitkomst voor de patiënt. Voor sommigen is IC echter de route naar een cystectomie en zijn de herhaalde ablaties slechts uitstel hiervan. Gezien het risico op maligniteit en hydronefrose met nierinsufficiëntie bij IC lijkt het verstandig om patiënten onder controle te houden. Overwogen kan worden om bij patiënten met stabiele klachten jaarlijks een scopie te doen met echo van de nieren en controle van de nierfunctie.

Helaas is er door de jarenlange semantische discussie én door IC onder een pijnsyndroom te scharen, nog maar weinig bekend over oorzaak en behandeling van dit echt urologische ziektebeeld. Door grotere aandacht vanuit de academische urologie zou er meer basaal onderzoek moeten komen in samenwerking met bijvoorbeeld een vakgroep immunologie, zodat we misschien over 10 jaar kunnen zeggen dat een traumatische behandeling, zoals een ablatie van Hunnerse laesies, obsoleet is.