Een pre-transplantatie predictiemodel voor transplantaatoverleving bij Nederlandse kinderniertransplantaties
Auteurs:
Loes Oomen, PhD, Dr. Huib de Jong, Dr. Antonia H. M. Bouts, Dr. Mandy G. Keijzer-Veen, Dr. Elisabeth A. M. Cornelissen, Liesbeth L. de Wall, Prof. dr. Wout F. J. Feitz, Dr. Charlotte M. H. H. T. Bootsma-Robroeks
Een predictiemodel voor transplantaatoverleving, rekening houdend met kenmerken van donor en ontvanger, kan de klinische besluitvorming verbeteren. Het doel van dit onderzoek is het ontwikkelen van een predictiemodel voor kinderen op basis van pretransplantatieparameters.
Methoden
De data waren afkomstig van de Nederlandse Orgaantransplantatie Registratie (NOTR). Met logistische regressieanalyse, gecorrigeerd voor transplantatieperiode en posttransplantatietijd, werd een predictiemodel ontwikkeld. Voor interne validatie werden een derivatie (80%) en validatiecohort (20%) gedefinieerd. Modelkwaliteit werd gemeten met de area under the curve (AUC) van de receiver operating characteristic curve, de Hosmer-Lemeshow-toets en kalibratieplots.
Resultaten
Tussen 1966–2021 vonden 1428 niertransplantaties plaats. De tienjaarsoverleving steeg van 42% (vóór 1990) naar 92%. Het model omvatte 71.829 observaties van 554 niertransplantaties (1990–2021), met variabelen zoals leeftijd, retransplantatie, human leucocyte antigen mismatches en primaire nierziekte. AUC-waarden van 0,89; 0,79; 0,76 en 0,74 na een, vijf, tien en twintig jaar (p < 0,01) duiden op een groot voorspellend vermogen.
Conclusies
Dit pretransplantatie predictiemodel voorspelt nauwkeurig de niertransplantaatoverleving bij kinderen in Nederland.
Dit artikel betreft een vertaling van een eerder gepubliceerd artikel: Oomen et al, A pre-transplantation risk assessment tool for graft survival in Dutch pediatric kidney recipients, Clinical Kidney Journal, Volume 16, Issue 7, July 2023, Pages 1122–1131, https://doi.org/10.1093/ckj/sfad057
Introductie
Voor kinderen met eindstadiumnierfalen is een niertransplantatie te verkiezen boven dialyse. De overleving van patiënt en orgaantransplantaat zijn sterk verbeterd in de afgelopen decennia [1, 2].
In Nederland werd de eerste transplantatie met een levende bloedverwant als donor uitgevoerd in 1966, de eerste pre-emptieve transplantatie in 1980 en de eerste transplantatie met een levende, niet-verwante donor in 2005.
Tegenwoordig worden protocollen op nationaal niveau ontwikkeld en geïmplementeerd en de drie KNT-centra in Nederland (Nijmegen, Amsterdam en Rotterdam) werken daarin nauw samen. Met name protocollen met betrekking tot human leucocyte antigen (HLA) matching zijn erg veranderd in de loop van de tijd als gevolg van de innovaties op het gebied van HLA-identificatie en immunosuppressiva [2‐5].
HLA-loci zijn genetische locaties op chromosomen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij het herkennen en presenteren van lichaamsvreemde stoffen. Momenteel wordt gematcht op drie loci: HLA‑A, HLA‑B en HLA-DR, waarbij er in totaal zes mismatches kunnen zijn. Men streeft ernaar een maximum van vier HLA-mismatches te handhaven, terwijl er meestal geen HLA-DR-mismatches worden geaccepteerd voor patiënten jonger dan twaalf jaar, en één mismatch voor patiënten tussen twaalf en achttien jaar.
Het succes van een niertransplantatie wordt beïnvloed door een combinatie van factoren. Hoewel levende donatie (LD) en pre-emptieve niertransplantatie de voorkeur krijgen, moet ook de uitbreiding van de donorpool met suboptimale donoren worden overwogen om de wachtlijst te beperken [6, 7]. Het inzetten van oudere donoren voor kinderen is controversieel vanwege de mogelijk slechtere kwaliteit van het transplantaatorgaan [8, 9]. Enerzijds kan vroege transplantatie voordelig zijn, maar anderzijds kan het gebruik van suboptimale donoren de overlevingskansen van het getransplanteerde orgaan verminderen. Een groter aantal HLA-mismatches kan tot sensibilisatie leiden en de wachttijd voor een hertransplantatie verlengen [10]. Deze afwegingen zijn complex omdat de factoren van een succesvolle transplantatie afhankelijk zijn van specifieke kenmerken van de ontvanger. Daarom moet elke toekomstige transplantatie zorgvuldig worden geëvalueerd op basis van specifieke gegevens van zowel de donor als de ontvanger.
Het kan zinvol zijn om vóór de transplantatie een voorspelling te maken van de transplantaatoverleving op basis van de kenmerken van donor en ontvanger, en het gecombineerde effect van deze variabelen [11]. Hoewel het bekend is dat verschillende pretransplantatiefactoren onafhankelijk van elkaar van invloed zijn op de transplantaatoverleving, weten we nog weinig over het gecombineerde effect van deze factoren.
Voor volwassen niertransplantaties zijn er meerdere predictiemodellen beschikbaar om de transplantaatoverleving voor zowel postmortale als levende donaties te voorspellen [11‐16]. Voor kinderniertransplantatie (KNT) zijn enkele predictiemodellen ontwikkeld, maar deze bevatten ook posttransplantatiefactoren, zoals transplantaathistopathologie en nierfunctie gedurende de follow-up [17]. Om de donorselectie ook bij kinderen te ondersteunen, is een pretransplantatiepredictiemodel nodig waarin alleen beschikbare pretransplantatiefactoren zijn opgenomen.
In Nederland zijn meerdere niertransplantatiestrategieën mogelijk: levende of postmortale donortransplantaties, directe of crossovertransplantaties en ABO-compatibele of incompatibele transplantaties. Deze variëteit benadrukt de complexiteit van het matchen van donor en ontvanger, en maakt bovendien de analyse van de verschillende opties binnen één cohort mogelijk.
Het doel van dit onderzoek is het ontwikkelen en valideren van een pretransplantatiepredictiemodel waarmee de uitkomst van KNT voorspeld kan worden. Zo wordt de gepersonaliseerde besluitvorming ten aanzien van de optimale transplantatiestrategie ondersteund.
Methode
Data en onderzoekspopulatie
Dit cohortonderzoek (ClinicalTrials.gov: NCT05388955) is uitgevoerd aan de hand van geanonimiseerde patiëntgegevens uit het Nederlandse orgaantransplantatieregister (NOTR). De onderzoekspopulatie omvatte alle kinderen die tussen 1966 en 2021 in Nederland een nier hebben ontvangen. Alle patiënten en/of hun ouders hebben schriftelijk geïnformeerde toestemming gegeven voor gegevensverzameling en gegevensgebruik. Gezien het retrospectieve karakter van het onderzoek was beoordeling door een ethische commissie niet nodig.
Het verzamelen van data voor de NOTR start op het moment van transplantatie. Follow-updata worden jaarlijks verzameld totdat transplantaatverlies plaatsvindt of een patiënt met een functionerend transplantaat overlijdt. Transplantaatverlies werd gedefinieerd als het starten van dialyse of een hertransplantatie. Wanneer een patiënt stierf met een functionerend transplantaat werd dit beschouwd als transplantaatoverleving.
Uitgebreide data van de ontvanger, donor en transplantatiemodaliteit werden verzameld, zoals donorleeftijd, HLA-mismatches en primaire nierziekte (zie appendix 1 in de digitaal aanvullende content). Het einde van de onderzoeksperiode was 31 december 2021.
De primaire nierziekten werden geclassificeerd als aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen (CAKUT), ciliopathie, glomerulopathie, metabole nefropathie, een zeldzame oorzaak van hypertensie, tubulopathie of een andere oorzaak (zie appendix 2, tabel 7 in de digitaal aanvullende content).
Statistische analyse: predictiemodel
De selectie van variabelen werd gebaseerd op literatuuronderzoek en advies van experts op het gebied van kindernefrologie en kinderurologie [18]. Deze variabelen werden als mogelijke voorspeller opgenomen in een multivariabel logistisch regressiemodel [19, 20]. In het model werden de volgende parameters opgenomen: de leeftijd van de donor en ontvanger, LD, pre-emptieve transplantatie, hertransplantatie, het aantal HLA-mismatches (A-B-DR), het aantal HLA-DR-mismatches en het onderliggende lijden. Het model werd gecorrigeerd voor het decennium van transplantatie. Parameters, zoals duur van dialyse, HLA-DQ-mismatches en gezondheidstoestand van de donor, werden niet meegenomen vanwege een gebrek aan beschikbare data. ABO-incompatibiliteit werd niet meegenomen vanwege de lage incidentie. Er werd een complete case analysis uitgevoerd, waarbij transplantaties met onvolledige data geëxcludeerd werden uit dit model.
Vanwege de aanzienlijke veranderingen in protocollen in de loop van de tijd (meer LD, meer pre-emptieve transplantaties, andere immunosuppressieve medicatie) werd een aparte analyse uitgevoerd op transplantaties die na 1990 zijn uitgevoerd [21]. Uiteindelijk werden er twee modellen ontwikkeld. Model 1 bevatte de data van alle transplantaties waarvan complete data beschikbaar zijn, model 2 bevatte data van alle transplantaties met complete data na 1990.
De kans op transplantaatverlies werd voor elke patiënt voor elke maand na de transplantatie voorspeld.
De effecten van de variabele ‘maanden na transplantatie’ werden gemodelleerd met restricted cubic splines. Hiervoor werden natural splines gebruikt met vijf knopen om zes tijdgerelateerde variabelen te maken die worden gebruikt om in te schatten hoe de kans op transplantaatfalen zich in de maanden na de transplantatie (V1–V6) ontwikkelt [20].
Het risico op transplantaatfalen werd voor elke patiënt op een bepaald tijdstip na de transplantatie berekend volgens de β‑regressiecoëfficiënten, die op basis van dit definitieve logistische model werden geschat. Deze risico’s werden gebruikt om de transplantaatoverleving per maand te voorspellen. Vervolgens konden op basis van de beschikbare parameters voor individuele patiënten verschillende overlevingscurven worden gemaakt.
Voorspellend vermogen
Ten behoeve van de interne validatie werd een derivatiecohort gebruikt om het model op te ontwikkelen. Dit cohort bestond uit een random steekproef van 80% van de datapunten. Het ontwikkelde model werd vervolgens gevalideerd in de resterende 20% van de datapunten, het validatiecohort. Zoals beschreven door Steyerberg et al. werd het voorspellend vermogen van de modellen beoordeeld aan de hand van zowel discriminatie als kalibratie [22].
Het discriminatieve vermogen werd beoordeeld met de area under the curve (AUC) van de tijdafhankelijke receiver operating characteristics (ROC)-curve per jaar na transplantatie [23]. De kalibratie werd beoordeeld aan de hand van zowel kalibratieplots als de Hosmer-Lemeshow-toets. Deze test beoordeelt of het model de waargenomen uitkomsten nauwkeurig voorspelt of dat er systematische verschillen zijn tussen de voorspelde waarden en de werkelijke waarden. Een significante afwijking (p < 0,05) geeft aan dat de voorspelde waarden afwijken van de werkelijke waarden.
Continue variabelen werden beschreven als gemiddelden met standaardafwijkingen of medianen met interkwartielafstand. Verschillen tussen groepen werden geanalyseerd met een chi-kwadraattoets en t‑test voor onafhankelijke steekproeven, waarbij de Mann-Whitney U‑test werd gebruikt voor niet-normaal verdeelde data. De data werden geanalyseerd met behulp van SPSS Statistics 25.0 (IBM, Armonk, NY, VS) en R 4.1.3 (Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijk; 2022). Verschillen werden significant geacht bij p < 0,05.
Resultaten
Tussen 1966 en 2021 werden in totaal 1428 KNT uitgevoerd, waarvan de data van 1425 KNT verzameld zijn. In totaal waren complete data beschikbaar van 592 transplantaties (model 1), waarvan 554 werden uitgevoerd na 1990 (model 2) (fig. 1). Incomplete data waren voornamelijk te wijten aan ontbrekende data over de donorleeftijd (308), pre-emptieve transplantatie (436) of HLA-mismatches (458) (tab. 1).
Figuur 1
Stroomdiagram van het inclusieproces
Tabel 1
Patiëntkenmerken
totaal
n = 1425
model 1
n = 592
model 2
n = 554
ontbrekende data
n = 833
leeftijd ontvanger (jaren) gemiddelde ± sd
12 ± 5
11 ± 5
11 ± 5
12 ± 5
leeftijd donor (jaren) mediaan [IQR]
39 [19–46]
39 [21–47]
40 [24–49]
41 [31–48]
ontbrekende data n (%)
308 (22)
308 (48%)
donortype n (%)
levende donor
498 (35)
170 (29)
176 (33)
328 (39)
postmortale donor
927 (65)
422 (71)
368 (66)
505 (61)
onderliggend lijden n (%)
CAKUT
326 (23)
154 (26)
132 (24)
172 (21)
ciliopathie
88 (6)
42 (7)
38 (7)
46 (6)
glomerulopathie
357 (25)
152 (26)
144 (27)
205 (25)
metabole nefropathie
81 (6)
39 (7)
35 (6)
42 (5)
zeldzame oorzaak van hypertensie
8 (1)
3 (1)
3 (1)
5 (1)
tubulopathie
7 (1)
5 (1)
5 (1)
2 (0)
anders
531 (37)
197 (33)
187 (34)
334 (40)
ontbrekende data
27 (2)
–
–
27 (4)
pre-emptieve transplantatie n (%)
255 (18)
107 (18)
101 (19)
148 (18)
ontbrekende data n (%)
436 (31)
436 (52)
HLA-mismatches (n) mediaan [IQR]
2 [2–3]
2 [2–3]
2 [2–3]
2 [1–3]
ontbrekende data n (%)
458 (32)
458 (71)
eerste transplantatie n (%)
1197 (84)
484 (82)
441 (81)
713 (86)
transplantatieperiode n (%)
1966–1990
467 (33)
38 (6)
–
429 (52)
1991–2000
336 (24)
158 (27)
158 (29)
178 (21)
2001–2010
346 (24)
217 (37)
217 (40)
129 (15)
2011–2021
276 (19)
169 (29)
169 (31)
107 (13)
De kolom ‘totaal’ vertegenwoordigt alle kinderniertransplantaties tussen 1966–2021
Model 1 zijn alle niertransplantaties tussen 1966–2021 waarvan volledige data beschikbaar waren
Model 2 zijn alle kinderniertransplantaties na 1990 waarvan volledige data beschikbaar waren, ‘ontbrekende data’ zijn alle kinderniertransplantaties tussen 1966 en 2021, waarvan ten minste één parameter ontbrak
Getoonde leeftijd is de leeftijd op het moment van de transplantatie
CAKUT aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen, HLA humaan leukocytenantigeen, IQR interkwartielafstand, sd standaarddeviatie
×
Kenmerken van het hele cohort (n = 1425 transplantaties)
De follow-upduur varieerde van 0–52 jaar, met een interkwartielafstand van 2 tot 16 jaar. De meeste patiënten kregen een nier van een postmortale donor (DD) (tab. 1). In de loop van de tijd nam het gebruik van LD aanzienlijk toe, net als het aantal pre-emptieve transplantaties. Appendix 2 toont de kenmerken van de verschillende cohorten (zie appendix 2, tabel 4 in de digitaal aanvullende content).
Transplantaatverlies trad op bij 715 (51%) patiënten en 84 (6%) patiënten stierven met een functionerend transplantaat. De transplantaatoverleving is in de loop van de tijd aanzienlijk verbeterd (p < 0,01) (fig. 2): de tienjaarstransplantaatoverleving was 42% na transplantaties vóór 1990, vergeleken met de huidige tienjaarsoverleving van 92%.
Figuur 2
Transplantaatoverleving per transplantatieperiode
×
Kenmerken van model 1 (n = 592 transplantaties 1968-heden)
De kenmerken van de in model 1 opgenomen transplantaties zijn weergegeven in tab. 1. Dit cohort bevatte 39 patiënten (7%) jonger dan vier jaar, met een gemiddeld gewicht van 14,2 kilogram. Er werden geen patiënten onder de 10 kg getransplanteerd en dertig patiënten wogen minder dan 15 kg. De kenmerken waren vergelijkbaar met het hele cohort, hoewel het percentage DD in dit cohort hoger was (71%).
Kenmerken van model 2 (n = 554 transplantaties 1990-heden)
Het merendeel van de transplantaties werd uitgevoerd na 2000 (71%), met een nier van een overleden donor (66%). De kenmerken waren vergelijkbaar met die van het hele cohort. Net als in cohort 1 waren 39 patiënten (7%) in dit cohort jonger dan vier jaar. In totaal hadden 25 patiënten een gewicht van minder dan 15 kg. Omdat dit model het meest representatief was voor de huidige zorg, zal dit model in de volgende paragrafen worden beschreven. Meer gedetailleerde beschrijvingen van model 1 zijn te vinden in de appendix (zie appendix 5 in de digitaal aanvullende content).
Model 2
Na 1990 werden 958 transplantaties uitgevoerd, waarvan 554 met complete data. In totaal werden 71.829 datapunten van deze 554 transplantaties gebruikt om een derivatie- en validatiecohort (tab. 2) te creëren en de regressieanalyse op uit te voeren. De exponenten van de β‑coëfficiënten zijn weergegeven in tab. 3 en in meer detail appendix 3 in de digitaal aanvullende content. Deze waarden zijn gebruikt om het in de volgende alinea’s beschreven predictiemodel te ontwikkelen. De significantie van het model was p < 0,01.
Tabel 2
Patiëntkenmerken per cohort (model 2)
totaal
n = 554
derivatie
cohort n = 435
validatie
cohort n = 109
p-waarde
leeftijd ontvanger (jaren) gemiddelde ± sd
11 ± 5
11 ± 5
11 ± 5
p = 0,89
leeftijd donor (jaar) mediaan [IQR]
40 [24–49]
40 [23–49]
40 [24–48]
p = 0,75
donortype* n (%)
p = 0,02
levende donor
176 (33)
131 (30)
45 (41)
postmortale donor
368 (66)
304 (70)
64 (59)
onderliggend lijden n (%)
p = 0,62
CAKUT
132 (24)
112 (26)
20 (18)
ciliopathie
38 (7)
32 (7)
6 (6)
glomerulopathie
144 (27)
112 (26)
32 (29)
metabole nefropathie
35 (6)
29 (7)
6 (6)
zeldzame oorzaak hypertensie
3 (1)
2 (1)
1 (1)
tubulopathie
5 (1)
4 (1)
1 (1)
anders
187 (34)
144 (33)
43 (39)
pre-emptieve transplantatie n (%)
101 (19)
78 (18)
23 (21)
p = 0,26
HLA-mismatches (n) mediaan [IQR]
2 [2–3]
2 [2–3]
2 [2–3]
p = 1,00
eerste transplantatie n (%)
441 (81)
354 (81)
87 (80)
p = 0,40
transplantatieperiode n (%)
p = 0,55
1991–2000
158 (29)
131 (30)
27 (25)
2001–2010
217 (40)
171 (39)
46 (42)
2011–2021
169 (31)
133 (31)
36 (33)
Het derivatiecohort is een random 80% (n = 435) van het gehele cohort, het validatiecohort is de resterende 20% (n = 109) van het gehele cohort
De weergegeven leeftijd is de leeftijd op het moment van de transplantatie
CAKUT aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen, HLA humaan leukocytenantigeen, IQR interkwartielafstand, sd standaarddeviatie
* Significant verschil tussen groepen (p < 0,05)
Tabel 3
Onafhankelijke voorspellers van transplantaatverlies in het derivatiecohort: binaire logistische regressieanalyse
voorspeller
exponent B
95%-BI exponent B
hertransplantatie
1,214
0,81–1,20
pre-emptieve transplantatie
0,995
0,61–1,62
onderliggend lijden
CAKUT
1,383
0,94–2,04
ciliopathie
1,644
0,88–3,06
glomerulopathie
1,590
1,09–2,31
metabole nefropathie
1,481
0,86–2,55
zeldzame oorzaak van hypertensie
0,000
0,000
tubulopathie
0,587
0,08–4,34
andere
Ref
n.v.t.
leeftijd ontvanger (jaren)
1,003
0,97–1,04
leeftijd donor (jaren)
1,006
0,99–1,01
levende donor
0,709
0,46–1,09
HLA-mismatches (n)
1,106
0,96–1,27
HLA-DR-mismatches (n)
0,981
0,81–1,20
De exponent B is gelijk aan de oddsratio voor transplantaatverlies per eenheid verandering in de predictor
De transplantatieperiode werd in het model opgenomen om het model voor eerdere transplantaties te kunnen testen
CAKUT aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen, BI betrouwbaarheidsinterval, HLA humaan leukocytenantigeen
Voorspellend vermogen van het model
Het discriminerend vermogen van het model werd beoordeeld door in het validatiecohort de AUC van de ROC-curve te berekenen voor elk jaar na de transplantatie (fig. 3a) tot 25 jaar na de transplantatie (fig. 3b).
Figuur 3
Discriminerend vermogen van het predictiemodel. a ROC-curve van voorspelling van transplantaatoverleving één jaar na transplantatie in het validatiecohort. b Area under the curve in validatiecohort (doorgetrokken lijnen vertegenwoordigen AUC van jaarlijkse ROC-curven en stippellijnen vertegenwoordigen de 95%-betrouwbaarheidsintervallen, AUC area under the curve, ROC receiver operating curve)
×
Het discriminerend vermogen daalde in de loop van de tijd, met AUC’s van respectievelijk 0,89, 0,79, 0,76 en 0,74 na een, vijf, tien en twintig jaar (p < 0,01).
Om te testen of dit model de transplantaatoverleving in het cohort correct kon voorspellen, werd voor het hele cohort een kalibratieplot gecreëerd. Deze plot toonde een hoge congruentie van de voorspelde overleving en de geobserveerde overleving tot 25 jaar na de transplantatie (fig. 4) (p < 0,01). De Hosmer-Lemeshow-toets bevestigde dit (8.941; p = 0,347).
Figuur 4
Kalibratieplot van de gemiddelde voorspelde transplantaatoverleving en gemiddelde geobserveerde transplantaatoverleving na niertransplantatie (dichte stippen vertegenwoordigen de gemiddelde geobserveerde overleving in dit cohort (n = 554) per jaar, open stippen vertegenwoordigen de gemiddelde overleving zoals voorspeld door het predictiemodel (n = 554))
×
Implementatie
Met het predictiemodel kan de jaarlijkse transplantaatoverleving tot 25 jaar na de transplantatie worden voorspeld (zie appendix 4 in de digitaal aanvullende content).
Hiermee werd voor individuele patiënten een curve van de voorspelde transplantaatoverleving gecreëerd. Door de kenmerken van de donor te veranderen, kan de invloed van deze factoren op de voorspelde overleving worden vergeleken (fig. 5).
Figuur 5
Voorbeeld van een risicobeoordeling van verschillende hypothetische donoren voor een twaalfjarige ontvanger; eerste pre-emptieve transplantatie, CAKUT als oorzaak van nierfalen (HLA humaan leukocytenantigeen, ET EuroTransplant, DD overleden donor, LD levende donatie)
×
Hier is het voorbeeld genomen van een twaalfjarige ontvanger met CAKUT als onderliggend lijden. Het model toont een 25-jaarstransplantaatoverleving van 66% voor LD met drie HLA-mismatches (1,1,1) en 52% voor DD met drie HLA-mismatches (1,1,1).
Discussie
In dit grote multicenter-onderzoek werd een pretransplantatiepredictiemodel ontwikkeld om de transplantaatoverleving na KNT’s in Nederland te voorspellen. Het ontwikkelde model had een groot voorspellend vermogen voor deze specifieke populatie. De verwachting is dat dit model van meerwaarde is in de dagelijkse praktijk omdat het kan bijdragen aan de besluitvorming over de optimale donorkeuzen. Het biedt de mogelijkheid om de transplantatieresultaten met een gepersonaliseerde aanpak te optimaliseren.
In de afgelopen decennia is de kortetermijntransplantaatoverleving aanzienlijk toegenomen en bereikt deze nu mogelijk zijn plateau. Gezien de toegenomen levensverwachting van zowel de ontvanger als het transplantaat [3], wordt het steeds belangrijker om te concentreren op de langetermijneffecten. Dit onderzoek benadrukt de complexiteit van het matchen van donor en ontvanger en laat zien dat langetermijneffecten afhangen van de interactie van meerdere factoren in plaats van individuele risicofactoren.
Een KNT is een complexe procedure die multidisciplinaire samenwerking vereist. De (kinder)uroloog is betrokken bij verschillende fasen van de transplantatie: de preoperatieve screening, de operatie en soms het follow-uptraject. Het onderliggende lijden blijkt een van de factoren die de transplantatie-uitkomsten bepalen. Uit eerder onderzoek blijkt dat het optimaliseren van de lagere urinewegen zowel voor kinderen met een urologische als voor kinderen met een nefrologische aandoening van belang is [24]. In het kader van multidisciplinaire samenwerking is het voor een kinderuroloog bovendien essentieel om te begrijpen hoe het samenspel van pretransplantatiefactoren de transplantatie-uitkomsten beïnvloedt.
Selectie van variabelen
Veel van de eerdere onderzoeken naar prognostische factoren voor transplantaatoverleving richtten zich op de individuele factoren en niet op het samenspel van variabelen. Er zijn wel enkele predictiemodellen ontwikkeld waarin dit is meegenomen, maar in deze gevallen waren ook posttransplantatiefactoren opgenomen, zoals nierfunctie, biopsieresultaten en proteïnurie [12]. Hoewel deze factoren van invloed zijn op de uiteindelijke transplantaatoverleving zijn deze modellen minder bruikbaar voor pretransplantatiebeslissingen. Om praktische ondersteuning te kunnen bieden in de besluitvorming is ervoor gekozen om alleen pretransplantatieparameters in het model op te nemen.
Het vergelijken van reeds bekende predictiemodellen is ingewikkeld vanwege de grote heterogeniteit van de onderzoeken [11]. Meerdere voorspellende factoren en definities voor transplantaatverlies worden gebruikt en de follow-uptijd varieert sterk [12, 13, 17, 25].
In de literatuur worden verschillende methoden gebruikt om de transplantaatoverleving te voorspellen, zoals Cox-regressieanalyse, beslisboommethodologie of bayesiaanse netwerkanalyse [11‐13, 25‐28]. Deze modellen zijn echter gebaseerd op de onrealistische aanname dat het effect van de voorspeller ‘tijd’ over de hele periode constant is. Omdat de effecten van tijd in werkelijkheid variëren werd binaire logistische regressieanalyse gebruikt [29]. Hiermee kon de invloed van tijd na transplantatie worden gemodelleerd, waardoor de invloed van de verschillende parameters in de loop van de tijd konden worden onderzocht [20, 30, 31].
Implementatie in de klinische praktijk
Hoewel veel factoren in dit predictiemodel onveranderlijk zijn (zoals de leeftijd van de ontvanger en de onderliggende ziekte), kan het gebruikt worden in de context van (gedeelde) besluitvorming over donorselectie voorafgaand aan de transplantatie. Door het model te vertalen naar een predictiescore is een predictietool ontwikkeld waarmee verschillende scenario’s op een overzichtelijke manier met elkaar vergeleken kunnen worden. Daarom kan het ook beschikbaar worden gesteld aan ouders of verzorgers om de impact van verschillende donorkeuzen op de voorspelde transplantaatoverleving beter te begrijpen.
Op dit moment is deze tool alleen beschikbaar voor de Nederlandse KNT-centra, omdat de toepasbaarheid in andere populaties nog verder onderzocht moet worden. De klinische praktijk ontwikkelt zich voortdurend onder invloed van nieuwverworven kennis en recente innovaties. Daarom zal een dergelijk model geregeld moeten worden aangepast op basis van recente data.
Een belangrijke kracht van dit onderzoek is de gedetailleerde database. Er is gebruikgemaakt van een grote prospectieve dataset die uniek is op het gebied van KNT. Ten tweede zijn alle vereiste variabelen voor het predictiemodel objectief en beschikbaar voor clinici op het moment van transplantatie. Bovendien is er een interne validatie uitgevoerd en toonde dit model een groot voorspellend vermogen, vooral vergeleken met eerdere modellen bij volwassenen [11]. Tot slot werden twee modellen ontwikkeld om te zien of de transplantaties die vóór 1990 werden uitgevoerd, konden worden uitgesloten van de analyse om nauwkeuriger te kunnen modelleren voor huidige patiënten.
Dit onderzoek kent ook verschillende beperkingen. Ten eerste kunnen de verwachte selectiecriteria voor donoren (vooral voor DD) in de loop van de tijd zijn veranderd. Ten tweede werd gedetailleerde informatie, zoals de duur van de dialyse en koude ischemie, etniciteit, sociaaleconomische status en de medische geschiedenis van de donor, niet in dit model opgenomen. Een kleiner aantal variabelen verhoogt echter de precisie van het model. Ten derde werden 883 transplantaties geëxcludeerd vanwege een groot aantal ontbrekende data. De vele ontbrekende parameters zouden kunnen resulteren in cumulatieve bias. De meeste geëxcludeerde betroffen echter transplantaties van vóór 1990, die dus überhaupt minder geschikt zijn voor dit model.
Blik op de toekomst
De grote hoeveelheid ontbrekende data benadrukt het belang van een correcte, volledige dataverzameling, waarvoor (inter)nationale registers van grote toegevoegde waarde kunnen zijn. Ten slotte is het onbekend of dit specifieke model geschikt is voor gebruik buiten Nederland, aangezien het gebaseerd is op een Nederlandse populatie. Het is echter een waardevol voorbeeld, dat andere landen op hun eigen data zouden kunnen toepassen. Tevens zijn we van mening dat het onderzoek van dit cohort ook internationaal van grote waarde is vanwege het hoge percentage LD en pre-emptieve transplantaties.
Daarom is nieuw, internationaal onderzoek nodig om na te gaan of het model wordt versterkt door internationale data op te nemen. Gezien de mogelijke internationale verschillen in de dagelijkse praktijk is een dergelijk model waarschijnlijk het meest nauwkeurig wanneer het voor elk land afzonderlijk wordt ontwikkeld. Toekomstig onderzoek zou dus kunnen profiteren van internationale samenwerking, de standaardisering van data en het koppelen van de verschillende registers.
Conclusie
Dit pretransplantatiepredictiemodel is nauwkeurig in het voorspellen van de transplantaatoverleving na KNT binnen de Nederlandse populatie. Het kan klinisch worden gebruikt om verschillende potentiële donoren te vergelijken. Daarnaast kan het worden gebruikt in de gezamenlijke besluitvorming en het verwachtingsmanagement van patiënten en ouders. In de toekomst moet dit model extern worden gevalideerd in een volledig onafhankelijk internationaal cohort.
Dankbetuiging
De auteurs bedanken Ben Pelzer voor hulp bij de statistische analyse.
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
share
DELEN
Deel dit onderdeel of sectie (kopieer de link)
Optie A:
Klik op de rechtermuisknop op de link en selecteer de optie “linkadres kopiëren”
Het Tijdschrift voor Urologie is het enige peer-reviewed Nederlandstalige tijdschrift in het vakgebied. Het verschijnt 8 keer per jaar en bevat naast wetenschappelijke artikelen ook case-reports en de abstracts van de voor- en najaarsvergaderingen van de NVU.
Een pre-transplantatie predictiemodel voor transplantaatoverleving bij Nederlandse kinderniertransplantaties
Auteurs
Loes Oomen, PhD Dr. Huib de Jong Dr. Antonia H. M. Bouts Dr. Mandy G. Keijzer-Veen Dr. Elisabeth A. M. Cornelissen Liesbeth L. de Wall Prof. dr. Wout F. J. Feitz Dr. Charlotte M. H. H. T. Bootsma-Robroeks