Clomifeencitraat voor hypogonadale klachten: bijna 10 jaar ervaring

Gezien de schaarse literatuur over de werkzaamheid van CC bij hypogonadale mannen is samen met de eerste auteur een nauwkeurige analyse van deze patiëntengroep verricht waarvan in dit artikel de resultaten worden gepresenteerd.

Hypogonadisme bij mannen is een biochemisch én klinisch testosterondeficiëntiesyndroom met een prevalentie van symptomatisch hypogonadisme van 2,1–5,7% bij mannen boven de 30 jaar [1‐4]. De prevalentie neemt toe met de leeftijd en in combinatie met de aanwezigheid van hart- en vaatziekten, diabetes mellitus (DM), obesitas en maligniteit [2, 5]. Verminderd libido, gebrek aan energie, stemmingswisselingen, verminderde spiermassa en erectiestoornissen zijn veel voorkomende hypogonadale symptomen [6, 7]. Testosterontherapie (TTh) is de behandeling van eerste keuze voor mannelijk hypogonadisme [8]. Exogeen testosteron leidt echter tot negatieve feedback op de hypothalamus-hypofyse-gonadale (HPG) as, waardoor de endogene testosteronproductie en spermatogenese worden onderdrukt [9]. Andere bijwerkingen zijn veranderde serumlipiden, polycythaemia en, zelden, gynaecomastie [9‐11].

Met CC is een alternatieve offlabel farmacologische behandeling beschikbaar gekomen voor mannelijk hypogonadisme. CC is een selectieve oestrogeenreceptormodulator, die oestrogeenreceptoren in de hypothalamus en hypofyse blokkeert, wat leidt tot verhoogde secretie van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH), waardoor de endogene testosteronproductie van de testikels wordt gestimuleerd en de spermatogenese in stand wordt gehouden (fig. 1; [12]).

Sinds de jaren zestig van de vorige eeuw wordt CC vaak gebruikt voor ovulatie-inductie bij vrouwen in doseringen van 50–150 mg/dd. Voor mannen keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) het geneesmiddel niet goed vanwege het onduidelijke klinische effect ervan, omdat goed gecontroleerde en goed onderbouwde studies ontbraken [13‐15]. CC wordt echter al meer dan 30 jaar beschreven als offlabel therapie voor hypogonadale mannen, vooral zij met een actieve of toekomstige kinderwens, of hypogonadale mannen die geen TTh willen gebruiken [16]. In vergelijking met TTh is CC gemakkelijk in gebruik, met minimale kosten.

In ons land zijn de kosten van CC bijvoorbeeld tot 40 keer lager dan die van reguliere TTh, afhankelijk van de gebruikte dosis [17].

Uit een recente meta-analyse bleek dat CC bij hypogonadale mannen het testosteronniveau naar normaalwaardes verbeterde en daarnaast ook symptoomverbetering liet zien op een objectieve, hypogonadisme symptoomvragenlijst. Gezien het multivariabele karakter van het ontstaan van hypogonadale symptomen is de invloed van CC hierop nog onduidelijk dosis [18]. Het doel van de huidige studie was om de langetermijndata van het Universitair Medisch Centrum (UMC) Utrecht ten aanzien van de invloed van CC op zowel hypogonadale symptomen als testosteron te evalueren bij hypogonadale mannen.

Deze studie ondersteunt het bewijs voor de werkzaamheid op lange termijn van CC bij hypogonadale mannen met een toename van totaal testosteron, vrij testosteron en gonadotrofines en laat een totale biochemische toename van TT bij 89% van de patiënten zien. Daarbij werd bij 74% van de patiënten een klinisch effect van de CC-therapie waargenomen als verbetering van hypogonadale symptomen. In totaal had 81% van de patiënten zowel een biochemische als een klinische respons. Deze studie is, voor zover wij weten, de eerste grote retrospectieve cohortstudie naar zowel klinische als biochemische effecten van CC bij hypogonadale mannen met een lange follow-up en herkenning van potentiële voorspellers voor succes.

De TT-, FT-, LH-, FSH- en SHBG-spiegels stegen na aanvang van de behandeling. Verhoogde testosteronniveaus hielden tot acht jaar follow-up aan. Deze verbetering van de hormoonspiegels is beschreven in eerdere onderzoeken, waarbij een TT-niveau bij baseline werd aangetoond tussen de 7 en 11 nmol/l en bij de eerste meting tijdens CC-behandeling tussen de 16 en 24 nmol/l (n = 34–400) [19‐22]. In slechts 10% van de onderzoekspopulatie leidde CC-therapie níet tot een biochemische respons; al deze patiënten stopten met CC-therapie. De resultaten van testosteron en gonadotrofinen laten zien dat CC effectief is in het verhogen van de endogene testosteronsecretie door de HPG-as te stimuleren bij hypogonadale mannen. In onze studie werd slechts bij één patiënt een toename van het oestradiolniveau gezien, in tegenstelling tot bevindingen in eerdere studies [19, 20, 23, 24]. Een mogelijke verklaring zou kunnen zijn dat oestradiol werd gemeten in een klein aantal van onze onderzoekspopulatie (n = 13). Bij twee jonge patiënten (< 1%) werd een omgekeerd effect van CC op de testosteronspiegel gevonden. Hoewel dit fenomeen al eerder in de literatuur is beschreven, is de fysiologie van dit paradoxale effect van CC onduidelijk [21, 25, 26].

Het is niet bekend of CC op de lange termijn effectief is. In onze studie was er een aanhoudend biochemisch effect van CC, waarbij de langste langetermijn-follow-up acht jaar bedroeg. Drie eerdere onderzoeken (n = 29–120) gaven aan dat na 24 tot 52 maanden CC-gebruik de hormoonspiegels stabiel waren [19, 27, 28].

Het is de moeite waard om te focussen op de 52 patiënten die een CC-proefstop hadden om meer inzicht te krijgen in dit langetermijneffect. In de huidige studie was er een afname van TT-spiegels < 15 nmol/l na het stoppen van CC bij 94% van de patiënten en bij 65% van de patiënten daalde de TT-spiegels tot < 12,1 nmol/l. Dit resultaat werd ondersteund door de studie van Marconi et al. (2016) (n = 27) waarin werd gerapporteerd dat bij 78% van de patiënten drie maanden na het stoppen met de CC-therapie een TT-spiegel werd gevonden van < 10 nmol/l en dat die spiegel zes maanden na het stoppen bij alle patiënten werd gevonden [29].

Opmerkelijk is dat slechts 38% van de patiënten in de huidige studie een verslechtering van de hypogonadale symptomen meldde terwijl ze op proef stopten. Bovendien stopte in de huidige studie 33% van de patiënten met CC-behandeling in het eerste jaar, zonder correlatie tussen stopzetting in het eerste jaar en TT-niveaus vóór de behandeling, leeftijd of etiologie van het hypogonadisme. Een verklaring voor deze bevindingen zou kunnen zijn dat bij sommige mannen bij wie twijfel bestond over de relatie tussen symptomen en een (marginaal) laag testosterongehalte, CC werd gebruikt als een try-out om te zien of de symptomen verbeterden met een hogere testosteronspiegel. Een andere verklaring is het ontbreken van strikte in- en exclusiecriteria vanwege het retrospectieve karakter van dit onderzoek. Hoewel de symptomatische effecten van CC moeilijk vast te stellen zijn, kunnen verbeterde testosteronniveaus die zijn verkregen door CC leiden tot andere (voor patiënten onzichtbare) voordelen, namelijk verbetering van de botdichtheid [27].

Bovendien is deze retrospectieve studie de eerste die aantoont dat een betere vroege respons van de TT-spiegel gecorreleerd is met een betere klinische respons en dat een laag-normale LH-spiegel vóór de behandeling symptoomverbetering en een grotere toename van het TT tijdens CC-behandeling voorspelt. Deze potentiële voorspeller werd ook gezien in de studie van Mazzola et al. [23]. Zonder enig aangetoond mechanisme wordt verondersteld dat laag-normale LH-niveaus, potentieel beter zijn voor het stimuleren van Leydig-cellen door CC. Andere voorspellers werden reeds beschreven door Guay et al. (n = 178), die aantoonden dat jongere leeftijd (< 55 jaar) en afwezigheid van DM een betere TT-respons voorspelt [30]. Dit werd niet gezien in onze studie. In een andere studie werden specifieke enzymen zoals het CYP450 D26-enzym gesuggereerd als voorspeller voor de TT-respons [24]. In onze studie en in eerdere studies werd dit CYP450 D26-enzym niet gemeten.

Bijwerkingen werden gemeld bij 10% van onze studiepopulatie en omvatten agitatie, opvliegers, gevoelige tepels, stemmingswisselingen, gewichtstoename, visuele veranderingen, hoofdpijn en duizeligheid. Deze bijwerkingen werden ook gerapporteerd in de literatuur, met een prevalentie van 4–11% [19, 21, 24, 31]. De meeste patiënten in onze studie met bijwerkingen gingen door met CC na de proefstop, wat suggereert dat de voordelen van CC groter waren dan de bijwerkingen. Vanwege het off-label gebruik van CC bestaan er geen richtlijnen voor het monitoren van bijwerkingen, zoals verhoging van PSA, Hb en Ht. Daarom zijn aanbevelingen gebaseerd op ervaring met exogene TTh. Uit de literatuur blijkt dat TTh kan leiden tot een verhoging van PSA, Hb en Ht [10, 32]. In ons onderzoek vonden we geen verhoging van PSA en Hb en vertoonden slechts twee patiënten een marginaal verhoogde Ht (0,50 en 0,51) tijdens de behandeling. Baseline Ht-spiegels waren niet beschikbaar bij deze patiënten, dus het is onduidelijk of dit verhoogde Ht pre-existent was. Dit werd ondersteund door de studie van Chandrapal et al. waarin geen toename te zien was van de PSA-, Hb- en Ht-spiegel tijdens CC-therapie (n = 77) [33]. Deze uitkomsten werden verder ondersteund door Krzastek et al. (n = 76), die slechts één patiënt vond met een verhoogde Ht-spiegel (0,51) tijdens CC-therapie [19]. Wheeler et al. toonden een verschil aan in de prevalentie van een verhoogde Ht-spiegel met CC en TTh van respectievelijk 2 en 11% (n = 363) [34]. Een hypothese is dat snelle piekstijgingen in TT-niveau en TT-overdosering, vooral bij TTh-injecties, kan leiden tot door de behandeling geïnduceerde verhoging van de Hb- en Ht-spiegel [35]. Dit geldt dus niet voor CC-therapie, met langzame verhoging van het endogene TT. Verder toonden Kavoussi et al. aan dat het risico op diepveneuze trombose niet verhoogd was met CC in vergelijking met de algemene bevolking (n = 1180) [36].

Er zijn verschillende tekortkomingen te benoemen van deze retrospectieve studie. Ten eerste is het een retrospectieve studie met gegevens die handmatig zijn verkregen uit het patiëntendossier. Er waren geen strikte inclusiecriteria met vooraf gedefinieerde baseline- en uitkomstmetingen. Er werd geen gevalideerd instrument voor het melden van hypogonadale symptomen gebruikt, maar zelfgerapporteerde hypogonadale symptomen en subjectieve symptoomverbetering werden geëvalueerd tijdens follow-up. Ten tweede werd bij 130 patiënten de aanwezigheid van bijwerkingen niet gemeld en werden bijwerkingen niet systematisch geclassificeerd. Dit heeft mogelijk geleid tot een onderschatting van de werkelijke prevalentie van bijwerkingen. Als laatste valt te vermelden dat de oorzaak van het hypogonadisme bij de geïncludeerde patiënten divers was. Door de bemoedigende resultaten van deze studie zijn wij echter van mening dat het zeer waardevol is om een prospectieve studie uit te voeren, vooral voor jonge hypogonadale mannen met een actieve of potentiële toekomstige kinderwens die niet in aanmerking komen voor TTh, met duidelijke inclusiecriteria, adequate meting van hormonale niveaus en symptomatologie (gevalideerde vragenlijsten!), en registratie van bijwerkingen.

Behandeling van hypogonadale mannen met clomifeencitraat heeft een veelbelovend effect op zowel klinische symptomen als biochemische testosteroninsufficiëntie van deze mannen met weinig gemelde bijwerkingen en goede veiligheidsaspecten in vergelijking met testosterontherapie. Daarom is het de moeite waard om clomifeencitraat te overwegen, vooral bij mannen met symptomen van hypogonadisme en een laag testosterongehalte die hun voortplantingsvermogen willen behouden en niet in aanmerking komen voor testosterontherapie. Lage tot normale waarden van het luteïniserend hormoon op baseline lijkt de biochemische en klinische effectiviteit van testosterontherapie te voorspellen. Verder onderzoek met duidelijke inclusiecriteria, adequate meting van hormoonspiegels en registratie van symptomen en bijwerkingen is aan te bevelen.