Abirateron in combinatie met androgeendeprivatietherapie bij patiënten met hormoonnaïef gemetastaseerd prostaatcarcinoom

Begin juni 2017 zijn op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) de resultaten gepresenteerd van de LATITUDE- en STAMPEDE-studies. Beide studies onderzochten de toevoeging van abirateron aan standaard androgeen deprivatietherapie (ADT) bij mannen met hormoonnaïef gemetastaseerd prostaatkanker (mHSPC). Deze twee gerandomiseerde studies, gepubliceerd in de New Engeland Journal of Medicine, lieten zien dat het toevoegen van abirateron plus prednison aan standaard-ADT leidde tot een significante overlevingswinst in vergelijking met ADT alleen bij mannen met mHSPC.

Sinds enkele jaren is abirateron gecombineerd met prednison een van de geregistreerde behandelopties voor patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC). De COU-AA-302- en COU-AA-301-studies toonden een overlevingswinst aan van respectievelijk 4,4 en 4,6 maanden bij patiënten voor en na behandeling met docetaxel chemotherapie [1, 2]. De winst in totale en in progressievrije overleving (PFS) waren indicatief voor het feit dat het blokkeren van androgeensynthese door het enzym CYP17A1 (fig. 1), het moleculair substraat van abirateron, zinvol is bij patiënten die reeds ADT krijgen. Androgeensynthese ondanks optimale ADT kan optreden in zowel de bijnier – uit steroïdprecursors – als in de tumorcellen zelf, die op deze manier een resistentiemechanisme ontwikkelen [3]. Het succes van abirateron bij mCRPC-patiënten heeft geleid tot het testen van dit middel bij patiënten met hormoonnaïef gemetastaseerd en hoogrisico lokaal gevorderd prostaatcarcinoom.

Dit artikel heeft als doel inzicht te geven in de effectiviteit en mogelijke bijwerkingen van abiraterone plus prednison in combinatie met standaard ADT, bij de behandeling van mHSPC en hoogrisico lokaal gevorderd prostaatcarcinoom.

De LATITUDE-studie is een gerandomiseerde multicenterstudie, waarin de combinatie van ADT met abirateron (1 dd 1.000 mg) plus prednison (1 dd 5 mg) versus ADT met placebo is onderzocht bij 1.190 patiënten met een primair mHSPC. Patiënten werden geïncludeerd wanneer twee van de drie volgende risicofactoren aanwezig waren: een Gleason-score ≥ 8, drie of meer botmetastasen of de aanwezigheid van viscerale metastasen. Patiënten werden vervolgens gerandomiseerd volgens een 1:1-ratio naar ADT met abirateron (1.000 mg) plus prednison (5 mg) (n = 597) versus ADT met placebo (n = 602). Primaire eindpunten van de studie waren overleving en radiologische progressievrije overleving (rPFS). Secundaire eindpunten waren: progressie van pijnklachten, biochemische progressie, symptomatisch skeletal-related event (SRE), tijd tot start van de chemotherapie en aanvullende prostaatkankertherapie. Na een mediane follow-up van 30,4 maanden hadden patiënten behandeld met ADT plus abirateron en prednison een 38 % lager risico op sterfte dan patiënten behandeld met ADT plus placebo (hazard ratio [HR] = 0,62; 95 % betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,51–0,76). De mediane overleving in de combinatiegroep was niet bereikt in vergelijking met 34,7 maanden in de ADT plus placebo arm. Er werd een 53% reductie in rPFS of overlijden aangetoond in de groep behandeld met ADT plus abirateron vergeleken met ADT plus placebo. Ook alle secundaire eindpunten van de studie waren positief.

De STAMPEDE-studie is een gerandomiseerde multicenter trial bij 1.917 patiënten. In deze trial is het effect van de combinatie van ADT met abirateron plus prednison vergeleken met het effect van ADT alleen. Het grote verschil met de LATITUDE-studie is dat in de STAMPEDE-studie ook niet-gemetastaseerde patiënten zijn geïncludeerd (high-risk locally advanced N0M0 (27 %) en N1M0 (20 %)). Patiënten met lokaal gevorderd prostaatcarcinoom werden geïncludeerd wanneer twee van de volgende kenmerken aanwezig waren: klinisch stadium T3 /4, PSA ≥ 40 ng/ml, of Gleason-score 8–10. Lokale uitwendige radiotherapie was opgenomen in het studieprotocol: deze behandeling was verplicht voor de N0M0-patiënten en optioneel voor de N1M0-patiënten. Patiënten met een status na eerdere therapie (ca 5 %, radicale prostatectomie of radiotherapie) konden deelnemen indien meer dan een van de volgende kenmerken aanwezig waren: PSA ≥ 4 ng/ml en een PSA-verdubbelingstijd (PSDT) < 6 maanden, PSA ≥ 20 ng/ml, N1-, of M1-ziekte. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar ADT ≥ 2 jaar (n = 957) en ADT plus abirateron en prednison. Het primaire eindpunt was overleving. Het intermediate primaire eindpunt was failure-free survival (FFS), waarbij failure werd gedefinieerd als: biochemische progressie, lokale progressie, het ontwikkelen van metastasen of dood door prostaatkanker. Secundaire eindpunten waren toxiciteit en SRE’s. Behandeling met abirateron plus prednison met ADT resulteerde in een relatieve overlevingswinst van 37 % in vergelijking met ADT alleen (HR 0,63; 95 %-BI = 0,52–0,76; p < 0,001).

Abirateron inhibeert het enzym CYP17A1 en daarmee de productie van testosteron (fig. 1). Gebruik van abirateron om de testosteronproductie te reduceren, heeft verschillende ongewenste fysiologische veranderingen tot gevolg, waaronder een verlaging van cortisol en compensatoire stijging van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) [4]. Deze ACTH-stijging resulteert in verschuivingen in de mineralocorticoïden, met als direct gevolg klinische bijwerkingen, zoals hypokaliëmie, hypertensie en oedeem [5]. Om deze bijwerkingen als direct gevolg van de CYP17A1-blokkade tegen te gaan, dient abirateron gecombineerd te worden met een glucocorticoïd, zoals prednison. In studies met mCRPC-patiënten leidde het gebruik van abirateron tot een verlaging van het serumcortisol tot onder de normaalwaarde en steeg de mediane ACTH-waarde van 17 pg/mL naar 124 pg/ml [4]. Indien een lage dosis prednison wordt toegevoegd aan abirateron wordt de door abirateron geïndiceerde verandering in het cortisol- en ACTH-gehalte genormaliseerd [1].

Ook glucocorticoïden kunnen echter verschillende bijwerkingen veroorzaken indien ze langdurig in hoge doses worden gebruikt, bijvoorbeeld bij de behandeling van verschillende auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis, en de ziekte van Crohn. Bekende aan glucocorticoïd gerelateerde bijwerkingen zijn: een verstoord botmetabolisme, onderdrukking van de immuunrespons, spierzwakte, een verhoogd risico op hyperglykemie en diabetes mellitus. In een groep van 2.267 patiënten met mCRPC die behandeld werden met een lage dosis prednison plus abirateron, toonden Fizazi et al. aan dat de incidentie van glucocorticoïd-gerelateerde bijwerkingen echter zeer laag was na een follow-up van meer dan 30 maanden [6].

De toxiciteit en veiligheid van abirateron is uitgebreid geëvalueerd in de eerdere COU-AA-302- en COU-AA-301-studies bij patiënten met mCRPC, en recent in de LATITUDE- en STAMPEDE-studies. In zowel de COU-AA-302- als de COU-AA-301-studie was de incidentie van mineralocorticoïd-gerelateerde bijwerkingen hoger in de groep patiënten die was behandeld met abirateron plus prednison dan in de groep die alleen met prednison was behandeld (tabel 1).

Het is belangrijk om te vermelden dat de meeste aan mineralocorticoïden gerelateerde bijwerkingen graad 1 en 2 waren (13 % graad 1–2 hypokaliëmie en 8 % hypertensie in COU-AA-301). De incidentie van graad 3–4 mineralocorticoïd-gerelateerde bijwerkingen was laag en deze waren goed te behandelen (hypertensie 1 %, hypokaliëmie 3 % en oedeem 2 %). Uit follow-upstudies kwamen na meer dan 24 maanden therapie geen andere bijwerkingen naar voren. Ook in de LATITUDE-studie waren de meest gerapporteerde mineralocorticoïd-gerelateerde bijwerkingen hypertensie en hypokaliëmie (graad 3–4: 20 % en 10 % respectievelijk) (tabel 2). Dit is aanzienlijk hoger dan in de COU-AA-301- en -302-studies, hetgeen meest waarschijnlijk wordt veroorzaakt door een strikter classificatiesysteem voor het rapporteren van bijwerkingen (NCI-CTCAE versie 4 in plaats van 3). Slechts twee patiënten moesten de behandeling staken vanwege hypokaliëmie en mortaliteit door hypokaliëmie trad niet op. De incidentie van aan mineralocorticoïd gerelateerde bijwerkingen was in de STAMPEDE-studie een stuk lager (5 % hypertensie en 1 % hypokaliëmie) (tab. 2). Deze bijwerkingen kwamen ook voor in de groep die alleen ADT kreeg en waren goed te behandelen.

Bij de behandeling met abirateron plus prednison en ADT dienen potentiële bijwerkingen gemonitord te worden, zodat deze tijdig opgespoord en behandeld kunnen worden. Er dient maandelijks een bloeddruk- en kaliumcontrole plaats te vinden. De leverfuncties worden in de eerste drie maanden iedere twee weken gecontroleerd en daarna maandelijks. Hypokaliëmie kan eenvoudig behandeld worden door middel van kaliumsuppletie en hypertensie kan behandeld worden met een antihypertensivum. Bij het optreden van leverfunctiestoornissen (ALAT/ASAT ≥ 5 × de normaalwaarde of bilirubine ≥ 3 × de normaalwaarde) dient de behandeling gestaakt te worden. Wanneer de leverwaarden weer dalen (<2,5 × de normaalwaarde voor ALAT/ASAT of <1,5 × de normaalwaarde voor bilirubine) dient de behandeling hervat te worden met een gereduceerde dosis van 750 mg. Indien er wederom levertoxiciteit optreedt dient de dosis verder gereduceerd te worden tot 500 mg.

Abirateron is gecontraindiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pughscore 10–15). Ook is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van < 50 % of hartfalen NYHA-klasse II–IV, omdat de veiligheid van abirateron bij deze patiënten niet is vastgesteld. Behandeling van deze patiënten met abirateron is daarom niet raadzaam. Verder dient de combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, sint-janskruid) vermeden te worden, omdat deze de plasmaconcentratie van abirateron kunnen verlagen. Tab. 3 geeft een samenvatting van de indicatie, behandeling en monitoring van patiënten met mHSPC die in aanmerking komen voor behandeling met abirateron plus prednison en ADT.

Op basis van de LATITUDE- en STAMPEDE-studies zou abirateron plus een lage dosis prednison in combinatie met ADT de nieuwe standaard kunnen worden voor het primair mHSPC. Voor M0-patiënten en eerder lokaal behandelde patiënten zijn de data op dit moment nog te immatuur om therapeutische consequenties aan te verbinden. De M1-patiënten behandeld met abirateron en ADT is dezelfde groep patiënten waarbij recent ADT plus zes kuren docetaxel de nieuwe standaard behandeling werd naar aanleiding van de CHAARTED-data en de eerder gepubliceerde data van de STAMPEDE-studie [7‐9]. De overlevingswinst met zes kuren docetaxel plus ADT is ongeveer vergelijkbaar (24–27 % relatieve risicoreductie op overlijden) met ADT in combinatie met abirateron plus lage dosis prednison. Gezien het ontbreken van vergelijkende studies tussen abirateron en docetaxel, en het gunstigere bijwerkingenprofiel van abiraterone in combinatie met de orale toediening, ligt het voor de hand dat abirateron voor veel patiënten de te prefereren behandelingsoptie is. Echter is de behandelduur langer (2 jaar voor abiraterone versus 18 weken voor docetaxel) en zijn de kosten aanzienlijk hoger. Door de langere duur van de behandeling met abirateron zullen patiënten voor langere periode blootgesteld worden aan de bijwerkingen en intensieve controles met een mogelijke impact op de kwaliteit van leven. Echter heeft een recent gepresenteerd abstract (ESMO 2017) over de kwaliteit van leven data van de LATITUDE-studie laten zien dat abirateron plus prednison en ADT de achteruitgang in kwaliteit van leven (gemeten middels de FACT-P- score) remt in vergelijking met ADT en placebo (HR = 0,85; 95 % -BI = 0,74–0,99; p = 0,03). Ook verminderde abirateron pijnscores in vergelijking met placebo [10].

De effectiviteit van vervolgbehandelingen na abirateron voor mHSPC is nog onduidelijk. Het ligt echter voor de hand dat bij patiënten die castratie-resistent worden na behandeling met abirateron plus ADT, chemotherapie de te prefereren behandelingsoptie is en geen androgeenreceptor gericht middel zoals abirateron of enzalutamide.

Met de introductie van abirateron in combinatie met ADT voor de behandeling van primair mHSPC zal de therapie weer als poliklinische behandeling worden aangeboden. Door de jarenlange ervaring die veel urologen hebben met het geven van standaard-ADT en het gunstige bijwerkingenprofiel van abirateron, is abirateron een middel dat potentieel gegeven kan worden door de uroloog. Vanzelfsprekend dient de indicatie voor start van abirateron plus ADT gesteld te worden in een multidisciplinaire setting, waarin zowel urologen als internist-oncologen participeren, hetgeen momenteel al gebruikelijk is bij de behandeling van het gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Indien een internist-oncoloog of een uroloog met specifieke interesse voor systeemtherapie zich verdiept in het werkingsmechanisme en de potentiële toxiciteit van abirateron, kunnen deze patiënten langere tijd behandeld worden met als doel het moment tot castratieresistente ziekte uit te stellen en de overleving te verbeteren.

Abirateron plus prednison gecombineerd met ADT verbetert de overleving van patiënten met primair mHSPC, met een relatief gunstig bijwerkingenprofiel.