¹⁷⁷Lutetium PSMA-radioligandtherapie bij prostaatkanker

Het therapeutisch arsenaal voor patiënten met prostaatkanker is de afgelopen jaren sterk toegenomen. Bij patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatkanker (mCRPC) heeft op taxaan gebaseerde chemotherapie, zoals docetaxel en cabazitaxel, een belangrijke rol gekregen [1, 2], terwijl tweedelijns hormonale therapieën (enzalutamide, abirateron) min of meer een prominentere plaats hebben verworven bij de behandeling van patiënten met zowel castratieresistent als hormoonnaïef gemetastaseerd prostaatkanker [3‐5]. De combinatie van therapieën met verschillende werkingsmechanismen verhoogt daarbij de overleving van patiënten met prostaatkanker.

Prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA) is een type II-transmembraan glycoproteïne dat is opgereguleerd in zowel gelokaliseerd als gemetastaseerd prostaatkanker [6]. In tegenstelling tot prostaatspecifiek antigeen (PSA), wordt PSMA in hogere mate tot expressie gebracht in gededifferentieerde prostaatkankercellen en in mCRPC. Prostaatkankercellen kunnen in beeld gebracht worden door een PSMA-ligand te koppelen aan een radioactief isotoop (⁶⁸Gallium of ¹⁸Fluor). De zo ontstane radiotracers worden intraveneus toegediend, waarbij specifiek ter plaatse van prostaatkankercellen positronen vrijkomen en y‑straling ontstaat. Dit kan worden gedetecteerd en afgebeeld middels positronemissietomografie (PET). De beelden die verkregen worden, geven derhalve een indruk van de mate van expressie en de locatie van het PSMA-eiwit in het lichaam. Daarnaast is het cellulaire membraaneiwit PSMA een veelbelovende target voor β‑stralende radionuclidentherapie. Hiertoe wordt het radioligand-PSMA-617 aan Lutetium-177 (¹⁷⁷Lu-PSMA-617) gebonden (fig. 1). Zodra ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 vervolgens het PSMA op het celoppervlak bindt, kan het ¹⁷⁷Lu-PSMA-complex in de cel worden opgenomen, zijn β‑straling afgeven, en op zijn beurt leiden tot schade aan het intracellulaire DNA en apoptose van de prostaatkankercel [7].

Radioligandtherapie (RLT) met ¹⁷⁷Lu-PSMA is de afgelopen jaren toegepast bij met name de behandeling van patiënten met vergevorderd mCRPC. Daarbij werd RLT toegepast wanneer andere behandelstrategieën niet meer voorhanden of zinvol waren (d.i. compassionate use) [8]. Overigens is het gebruik van ¹⁷⁷Lu-PSMA experimenteel en enkel toepasbaar in studieverband. Het middel is momenteel niet geregistreerd als therapie voor de behandeling van patiënten met (castratieresistent) prostaatkanker.

Dit artikel geeft een overzicht van de huidige literatuur die de effectiviteit, het veiligheidsprofiel en de toxiciteit van ¹⁷⁷Lu-PSMA beschrijft. We zullen ons daarbij toespitsen op de uitkomsten van een meta-analyse die de therapeutische respons beschrijft bij patiënten met mCRPC die één cyclus ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 ondergingen [9]. Omdat de studies in deze meta-analyse vaak retrospectief waren en een klein aantal patiënten betrof, beschrijven we daarnaast ook de effectiviteit, veiligheid en toxiciteit van ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT van meer recent gepubliceerde prospectieve cohortstudies. Bovenal hopen we met dit artikel de lezer van het Nederlands tijdschrift voor Urologie een update te geven over deze nieuwe veelbelovende vorm van systemische therapie bij patiënten met prostaatkanker.

Momenteel bestaan er twee vormen van ¹⁷⁷Lu-PSMA-radioligandtherapie (RLT), namelijk die waarbij ¹⁷⁷Lu wordt gekoppeld aan het ligand PSMA-617 en die waarbij ¹⁷⁷Lu wordt gekoppeld aan PSMA Imaging & Therapie (I&T), een ligand dat tevens aan diagnostische isotopen kan worden gekoppeld (⁶⁸Gallium). De eerste toepassing van ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 was in 2015 in het German Research Center University Hospital, Heidelberg [10]. De resultaten van deze eerste ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT’s waren hoopvol, en een impuls voor het doen van verder onderzoek met deze vorm van systemische therapie. Sindsdien zijn er met name in Europa en Australië meerdere retrospectieve en enkele prospectieve studies opgezet die het effect van beide radioliganden onderzoeken. Zie fig. 2.

¹⁷⁷Lu-PSMA heeft een relatief lange halfwaardetijd van 6,7 dagen en wordt intraveneus in 2–30 minuten toegediend. De dosis die wordt geïnjecteerd, varieert per studie tussen 5,6 en 7,5 GBq per cyclus, met een gemiddelde van 6 GBq. In eerdere studies werden patiënten gedurende 24–48 uur klinisch geobserveerd om de piek in de radio-emissie te observeren en stralingsbelasting aan de omgeving van de patiënt te voorkomen. Echter, in latere studies werden patiënten reeds 2–4 uur na intraveneuze ¹⁷⁷Lu-PSMA-injectie en na de eerste mictie uit het ziekenhuis ontslagen [11]. Deze laatste groep patiënten werd wel na 24 uur poliklinisch teruggezien om eventuele toxiciteit en adverse events te rapporteren (zie ook: toxiciteit van ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT).

Het aantal cycli van ¹⁷⁷Lu-PSMA dat moet worden gegeven voor het krijgen van een optimale tumorrespons is punt van discussie en onderzoek. In de meeste prospectieve studies worden tot zes cycli ¹⁷⁷Lu-PSMA gegeven. Echter, een aanzienlijk deel van deze intensief voorbehandelde patiënten met vergevorderd, gemetastaseerd CRPC haalde dit aantal cycli niet door verdere ziekteprogressie. In geval van opeenvolgende cycli wordt over het algemeen een termijn aangehouden van 6–12 weken tussen de cycli.

Bij gebruik van ¹⁷⁷Lu-PSMA wordt de therapie veelal gemonitord door het bepalen van hemoglobine (Hb), leukocyten, trombocyten en nierfunctie voorafgaande aan de behandeling en elke 2–4 weken daarna.

Een recente meta-analyse over de therapeutische waarde van ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 RLT bij 455 mannen met mCRPC presenteerde de resultaten van tien retrospectieve, voornamelijk monocenter cohortstudies. Een PSA-verlaging trad op bij 68,0 % van de patiënten na een eerste cyclus ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 (95 %-BI = 36,55–72,2), waarbij 34,5 % een PSA-verlaging ≥ 50 % doormaakte (95 %-BI = 30,1–38,97)[9]. Slechts drie studies rapporteerden de overall survival (OS) na ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 RLT. In deze meta-analyse bleek een daling van PSA ≥ 50 % geen relatie te hebben met OS, terwijl elke PSA-daling na een eerste cyclus met ¹⁷⁷Lu-PSMA wel resulteerde in een verbetering van de OS.

Hofman et al. verrichtten een prospectieve fase 2‑studie bij 30 mannen met een uitgebreid voorbehandeld progressief mCRPC. Alle patiënten hadden een hoge expressie van PSMA in de gemetastaseerde tumorlocaties op de diagnostische ⁶⁸Gallium [⁶⁸ Ga] PSMA/CT-scan, die werd bevestigd door een simultane opname van 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) op de PET/CT-scan. De geïncludeerde mannen werden behandeld met 1–4 cycli ¹⁷⁷Lu-PSMA-617. Een daling van het serum-PSA ≥ 50 % vond plaats bij 57 % van de behandelde patiënten [11].

In een observationele cohortstudie bij 30 patiënten met uitgebreid voorbehandeld mCRPC, trad een PSA-respons van ≥ 50 % en ≥ 90 % bij respectievelijk 57 en 24 % van de patiënten die waren behandeld met 1–6 cycli ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 [12]. Een meerderheid van de patiënten ervaarde een directe afname van pijn na de tweede cyclus van de therapie, die daarna nog verder afnam met elke volgende cyclus met ¹⁷⁷Lu-PSMA-617.

Heck et al. onderzochten de effectiviteit van ¹⁷⁷ Lu-PSMA-I&T in een fase 1–2-studie met 100 patiënten bij wie de mCRPC intens was voorbehandeld met enzalutamide, abirateron, en/of cabazitaxel [13]. ¹⁷⁷ Lu-PSMA-I&T werd wekelijks gegeven in 6–8 cycli, met een activiteit van 7,4 GBq per cyclus. Een afname van het serum-PSA met ≥ 50 % en ≥ 90 % werd gezien bij respectievelijk 38 (38 %) en 11 (11 %) patiënten, met een mediane klinische progressievrije overleving van 4,1 maanden, en een OS van 12,9 maanden (95 %-BI = 9,9–15,9). In tegenstelling tot de eerder beschreven meta-analyse, toonde de groep van Heck et al. aan dat er een correlatie was tussen de mate van therapiegerelateerde PSA-daling en de OS. Uit subgroepanalyse bleek dat patiënten met viscerale metastasen een slechte PSA-respons en lagere OS hadden. Zie fig. 3 voor een overzicht van de effectiviteit van ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT.

Momenteel zijn er geen gecontroleerde, gerandomiseerde studies die het effect van ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT vergelijken met placebo of op taxaan gebaseerde chemotherapie of tweedelijns androgeenreceptor-inhibitortherapie, noch met het effect van best-supportive care. Totdat uit vergelijkende studies blijkt dat ¹⁷⁷Lu-PSMA-therapie non-inferieur is of zelfs een betere uitkomst heeft, liefst met behoud van kwaliteit van leven en met een beperkte toxiciteit, dient ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT als experimentele therapie te worden beschouwd. Momenteel zijn er bovendien slechts weinig of geen studies met OS als uitkomstmaat bij de behandeling met ¹⁷⁷ Lu-PSMA.

In meerdere studies is de toxiciteit van ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 en ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T onderzocht bij patiënten met mCRPC [12, 13]. Hoewel er geen direct vergelijkende studies zijn, wordt verondersteld dat de toxiciteit van beide radioliganden vergelijkbaar is. De toxiciteit van ¹⁷⁷Lu-PSMA wordt verklaard door fysiologische PSMA-expressie in niet-prostaatweefsel, dat daarmee radiatie door β‑emitters kan ontvangen. In het bijzonder in de speekselklieren is sprake van veel PSMA-expressie en bij een aanzienlijk percentage van de met ¹⁷⁷Lu-PSMA behandelde patiënten (30–50 %) wordt dan ook een droge mond (xerostomie) gerapporteerd; het is echter wel vaak een graad I–II-bijwerking volgens de Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE). CTCAE graad III-xerostomie wordt slechts zeer zelden gerapporteerd (0–5 %). Behandelingsgerelateerde CTCAE graad III–IV-hematologische toxiciteit, zoals trombocytopenie en anemie, komt weinig voor (0–15 %) en gaat over het algemeen voorbij. Met betrekking tot deze laatste vorm van toxiciteit moet worden gezegd dat deze adverse events ook al vaak voorkomen in deze zeer intensief met chemotherapie voorbehandelde groep patiënten met een lage beenmergreserve en soms uitgebreide ossaal gemetastaseerde ziekte. Gezien de doorgaans milde toxiciteit van ¹⁷⁷Lu PSMA RLT, wordt gespeculeerd dat een hogere dosis activiteit per cyclus kan worden gebruikt. Met een hogere dosis activiteit kan mogelijk een betere en tevens langere respons worden bereikt. Het langetermijneffect van ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT op nierfunctie is niet bekend.

Een deel van de mannen met gemetastaseerd CRPC toont geen respons op ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT of heeft slechts een zeer kortdurende respons. Het exacte percentage non-responders is niet geheel duidelijk, maar wordt verondersteld op ongeveer 10 % te liggen [14]. Therapie met radioactief gelabelde peptiden zoals PSMA is uniek omdat, door de radioactieve eigenschappen ervan, 24 uur na therapie diagnostische beelden kunnen worden verricht om het effect van de behandeling te kunnen voorspellen. Een voorwaarde voor de therapie met ¹⁷⁷Lu-PSMA is dat de PSMA-expressie aangetoond moet worden op een PET/CT-scan die wordt verricht na injectie van ⁶⁸ Ga of ¹⁸F‑gelabelde PSMA. Het lijkt logisch om in ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT-studies mannen met een hogere PSMA-expressie te includeren. Emmett et al. toonden inderdaad aan dat er geen behandelrespons was op ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT wanneer de standardized (tracer) uptake value (SUV_max) op de diagnostische ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT lager dan 15 was (SUV_max <15) [15]. Deze mannen lijken dus minder geschikt als kandidaat voor ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT. Deze groep uit Sydney toonde ook aan dat er voorspeld kon worden welke patiënten baat hadden van opeenvolgende cycli van ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT nadat een eerste cyclus was doorlopen. Een ongunstige voorspeller voor de uitkomst van toekomstige cycli met ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT was een hernieuwde hoge expressie van PSMA in eerder waargenomen laesies of een hoge expressie van PSMA in nieuw waargenomen laesies. Mogelijk hebben zich bij deze mannen prostaatkankerklonen uitgeselecteerd en zijn deze klonen door verschillende compensatiemechanismen resistent geworden voor radiatietherapie die op ¹⁷⁷Lu-PSMA is gebaseerd.

PSMA-radioliganden kunnen ook worden gekoppeld aan een nucleaire α‑emitter. Deze α‑emitters hebben een significant hogere lineaire energietransfer, wat impliceert dat ze een grotere hoeveelheid energie afgeven over een veel kortere afstand. Potentieel berokkenen deze isotopen derhalve meer schade aan het cellulaire DNA, waarmee ze tot meer apoptose van de tumorcel leiden. ²²⁵Actinium (halfwaardetijd 9,9 dagen) is een van de meest onderzochte α‑emitters.

Van de 40 patiënten met mCRPC die werden behandeld met ²²⁵Ac-PSMA-617 in Heidelberg, Duitsland, had 63 % van de patiënten een PSA-afname ≥ 50 %; dit betrof een retrospectieve serie [16]. Sathekge et al. rapporteerden over 73 mannen met uitgebreid voorbehandeld mCRPC die werden behandeld met ²²⁵Ac-PSMA-617 in cycli van acht weken [17]. Bij 70 % van de geïncludeerde patiënten werd een daling van het PSA ≥ 50 % waargenomen. Deze PSA-respons op therapie was gecorreleerd met OS.

Deze resultaten nodigen ertoe uit om het effect van ²²⁵Ac-PSMA-617 RLT (60–70 % PSA ≥ 50 %-daling) als beter te beschouwen dan dat van ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT (40–60 % PSA ≥ 50 %-daling). Echter, het moet gezegd worden dat het hier niet gaat om direct vergelijkende studies, immers, de prognostische factoren voorafgaande aan inclusie zijn heterogeen en kunnen significant verschillen tussen beide vormen van RLT. Toch zou het voordeel van de α‑nucleaire emitter met betrekking tot een zichtbare daling van het serum-PSA kunnen worden verklaard door de eigenschappen van de α‑emitter zelf.

Xerostomie is een meer voorkomende bijwerking van ²²⁵Ac-PSMA-617 RLT dan van ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT [17]. CTCAE graad I–II-xerostomie trad op bij 85 % van de patiënten [17]. Hematologische adverse events, zoals anemie en trombocytopenie CTCAE graad I–II kwamen net zo vaak of mogelijk wat frequenter voor dan bij eerdere studies met ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT. CTCAE graad III-adverse events zijn zeldzaam, en met betrekking tot hematologische adverse events vergelijkbaar voor beide vormen van RLT.

Behalve naar ¹⁷⁷Lu-PSMA en ²²⁵Ac-PSMA-617 wordt er onderzoek gedaan naar alternatieven voor radioligandtherapie met PSMA. Dit zijn ontwikkelingen die tot uiteindelijk doel hebben het minst toxische ligand te vinden met de optimale halfwaardetijd en de hoogste lineaire energietransfer. Hoewel deze isotopen nog in preklinische trials worden onderzocht, blijkt uit in-vivostudies bij muizen dat tumortargeting met een combinatie van PSMA en respectievelijk Terbium-161 (β-emitter), Bismuth-213 (α-emitter) of Lood-212 (α-emitter) leidt tot positieve resultaten. Voor klinische toepassing is echter nog onvoldoende bekend over de toxiciteit en werkzaamheid van deze isotopen.

Momenteel zijn er enkele prospectieve studies in voorbereiding of gaande die PSMA-gerichte RLT toepassen in fase 1‑studies (NCT03403595: ¹⁷⁷Lu-EB-PSMA-617 bij patiënten met mCRPC), fase 2‑studies (NCT03454750: radiometabolische therapie (RMT) met ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 bij gevorderd CRPC; NCT03042312: ¹⁷⁷Lu-PSMA-gerichte endo-radiotherapie (RESIST-PC), NCT03392428: ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 RLT versus cabazitaxel bij progressief mCRPC (TheraP), NCT03828838: ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 bij laagvolume hormoonnaïef gemetastaseerd prostaatkanker, LuTetcomy study (Lu-PSMA preradicale prostatectomie), en fase 3‑studies (NCT03511664: ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 In mCRPC (VISION)). Alle hier beschreven studies gebruiken PSMA-617 als ligand. De VISION trial is de eerste gerandomiseerde fase 3‑studie die ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 RLT vergelijkt met standaardzorg en met overall survival als finale uitkomstmaat bij patiënten met CRPC.

In het Amsterdam UMC, locatie VUmc, is een studie ophanden die het effect van ¹⁷⁷Lu-PSMA onderzoekt bij patiënten met primair gemetastaseerd hormoonnaïef prostaatkanker, voorafgaand aan androgeendeprivatietherapie (ADT). Over het verloop van deze gerandomiseerde studie zal in een latere fase worden gerapporteerd.

Radioligandtherapie met ¹⁷⁷Lu-PSMA is in meerdere klinische studies toegepast bij patiënten met vergevorderd, meestentijds uitbehandeld mCRPC. Een substantiële daling van het serum-PSA wordt frequent beschreven bij een aanzienlijk deel van de behandelde patiënten. Gegevens over de effectiviteit ten aanzien van hardere eindpunten, zoals OS, zijn echter nauwelijks beschikbaar. Gerandomiseerde studies ontbreken momenteel. De behandeling met ¹⁷⁷Lu-PSMA is veilig en heeft een lage toxiciteit volgens de CTCAE-criteria. De bijwerkingen zijn over het algemeen mild (namelijk: xerostomie, trombocytopenie, leukopenie), voorbijgaand en/of eenvoudig te behandelen. Er is nader onderzoek nodig naar de vraag: 1) of de effectiviteit van ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT beter is dan die van standaard prostaatkankertherapie of placebo, of daarmee vergelijkbaar, 2) of de dosering van ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT kan worden aangepast met het oog op een optimale balans tussen effectiviteit en toxiciteit van de therapie en 3) welke (radionucleaire) factoren voorspellend zijn voor een respons op ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT. Bovendien rijst de vraag of ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT kan worden gebruikt als therapeutisch alternatief, eventueel in combinatie met standaardtherapie, in vroegere fasen van prostaatkanker. Om dit te bepalen, zijn prospectieve, gerandomiseerde klinische studies nodig.

Momenteel is ¹⁷⁷Lu-PSMA niet vrij verkrijgbaar en is het enkel toepasbaar in klinische studies. Het medicijn is momenteel (nog) niet geregistreerd voor gebruik bij patiënten met (castratieresistent) prostaatkanker.