Interpretatie van medisch laboratoriumonderzoek

Dit boek is geschreven om de lezer wegwijs te maken in de wereld van laboratoriumgeneeskunde, om nieuwsgierigheid te stimuleren en te leren gericht gebruik te maken van laboratoriumdiagnostiek. Daarbij is het hoofddoel om inzicht te verschaffen in de achtergronden en de mogelijkheden, maar ook de beperkingen van het gebruik van laboratoriumbepalingen in de klinische diagnostiek.

Evidence-based (laboratory) medicine(EB(L)M) is (laboratorium)geneeskunde op basis van wetenschappelijk bewijs. Het is een sinds 1991 bestaande methode die expliciet, afgewogen en consciëntieus gebruikmaakt van het best beschikbare bewijs bij het maken van een kritische keuze voor de diagnostiek en behandeling van een patiënt. Dit alles gegeven de actuele stand van de (medische) wetenschap. Het toepassen van EB(L)M houdt in dat kennis uit onderzoek (evidence) wordt geïntegreerd met de eigen praktische ervaring van de hulpverlener die daarbij rekening houdt met de verschillen per individuele patiënt. Dit alles ondersteunt de clinicus bij de besluitvorming om te komen tot optimale zorg.

Selectie van adequate laboratoriumtests vormt een vitaal onderdeel van de patiëntenzorg. Echter, de evaluatie van de karakteristieke eigenschappen van een test en de eisen te stellen aan de interpretatie van deze test zijn evenzeer van belang. Een testresultaat alléén heeft geen klinische betekenis. Het getal op zichzelf laat geen conclusie toe. Je behandelt geen bloeduitslag, maar het geheel van de klachten van de patiënt in context met je bevindingen uit het lichamelijk onderzoek en in relatie tot de referentiewaarden van de test. In de praktijk betekent dit dat je bij de beoordeling van een uitkomst een bepaalde mate van onzekerheid moet accepteren: onzekerheid met betrekking tot de juistheid van de uitkomst als zodanig en onzekerheid betreffende de vraag of de uitkomst de conclusie toelaat dat je patiënt aan een bepaalde aandoening lijdt (of juist niet lijdt). De interpretatie is een beslissingsproces door het maken van vergelijkingen (referenties) met gezonde proefpersonen of met een verzameling patiënten met dezelfde ziekte als die bij onze patiënt vermoed wordt. Soms is het mogelijk als maatstaf de uitkomsten te hanteren die verkregen zijn in een fase waarin je patiënt nog niet aan de ziekte leed. De patiënt is dan zijn eigen controle c.q. nulmeting.

Adequate afname van bloed en standaardisatie van de juiste wijze van verzamelen, transport en opslag van bloed/plasma of serum zijn van cruciaal belang om de kwaliteit van het testresultaat te garanderen. Tijdens al deze stappen kunnen fouten optreden die de uitkomst van de test kunnen beïnvloeden. Je kunt onderscheid maken tussen (pre)analytische factoren, waarbij de analyse in sommige situaties onjuiste uitkomsten oplevert, en biologische factoren, waarbij concentratieveranderingen bij de patiënt ontstaan die bij de analyse een juiste uitkomst opleveren, maar problemen kunnen geven bij de interpretatie.

Elk van de hoofdstukken van deel II en deel III begint met een pathofysiologische inleiding, waarin onderwerpen worden besproken die kunnen leiden tot een beter begrip van de informatie die bij de afzonderlijke bepalingen gegeven wordt. Om alle informatie zo overzichtelijk mogelijk te formuleren, wordt gewerkt met sjablonen, waarvan de onderdelen hier kort worden behandeld.

Onder normale omstandigheden is de pH van bloed ongeveer 7,40. Dit betekent een H⁺-concentratie van ongeveer 40 × 10^-9 mol/l (40 nmol/l). Hoewel deze concentratie extreem laag is, is de handhaving binnen nauwe grenzen (35-45 nmol/l ≈ pH 7,35-7,45) van groot belang. Immers, door pH-veranderingen wordt de dissociatie van zwakke zuren en basen en daarmee de ladingsverdeling van eiwitten beïnvloed en kan tevens de oplosbaarheid van verbindingen (denk aan botstructuren) veranderen.

Het aantal lichaamscellen van een volwassene bedraagt ongeveer 10¹³. Deze cellen vormen samen de intracellulaire ruimte (ICR). In deze cellen zijn eiwitten en andere componenten gesuspendeerd en opgelost in een waterige ‘K-Mg-fosfaatoplossing’. De lichaamscellen ‘baden’ in het eiwitarme interstitiële vocht, dat met het eiwitrijke plasma de extracellulaire ruimte (ECR) vormt. In deze ECR is natrium (Na⁺) het belangrijkste kation en zijn chloride (Cl^–) en bicarbonaat (HCO₃^–) de belangrijkste anionen.

Naast het kwalitatieve urineonderzoek worden de achtergronden van de bepaling van de metabolieten creatinine en ureum in plasma en de diverse benaderingen van de nierfunctie besproken.

In dit hoofdstuk wordt aandacht geschonken aan de interpretatie van uitkomsten van bepalingen van calcium en fosfaat in plasma en urine. Bij de interpretatie worden, ter wille van een goed begrip, ook andere bepalingen besproken, zoals de concentratie van bijschildklierhormoon (PTH), vitamine D, magnesium, de activiteit van alkalische fosfatase in bloed en andere parameters van de botombouwactiviteit en de nierfunctie.

Eiwitten zijn macromoleculen, opgebouwd uit ketens van aminozuren, die in een specifieke ruimtelijke structuur gevouwen zijn.

Na de bespreking van de eiwitten in algemene zin in hoofdstuk 10, wordt in dit hoofdstuk stilgestaan bij een aantal specifieke eiwitten. Ook in de hiernavolgende hoofdstukken 12 (Enzymen) en 13 (Hartmarkers) worden eiwitten besproken, waarmee de vele functies van eiwitten nogmaals geaccentueerd worden.

Enzymbepalingen verschillen van andere bepalingen, omdat niet de concentratie maar de activiteit wordt gemeten. De uitkomsten worden opgegeven in units per liter, waarbij onder 1 U wordt verstaan de hoeveelheid enzym die onder de gekozen omstandigheden 1 μmol substraat per minuut omzet.

Het hart is een holle spier die het bloed door het lichaam pompt; de belangrijkste functie is derhalve het in stand houden van de circulatie. In de bloedstroom worden alle essentiële stoffen getransporteerd: zuurstof, CO₂, voedingsstoffen, metabolieten en afvalstoffen. Afwijkingen aan het hart of in de hartfunctie kunnen direct levensbedreigend zijn. Al jaren zijn hart- en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland. Van iedere honderd sterfgevallen zijn er veertig te wijten aan hart- en vaatziekten.

De koolhydraten uit onze voeding worden in het maag-darmkanaal afgebroken tot enkelvoudige suikers: glucose, fructose en galactose. Deze suikers worden naar de lever vervoerd en omgezet in glycogeen. Ook in spierweefsel is een glycogeenvoorraad aanwezig om perioden van vasten te overbruggen. Glycogeen kan naar behoefte tot glucose worden afgebroken.

De voornaamste lipiden die in plasma voorkomen, zijn cholesterol, triglyceriden en fosfolipiden. Omdat ze slecht in water oplosbaar zijn, worden ze in het bloed uitsluitend aangetroffen als complexen met eiwitten, de lipoproteinen.

De lever is een groot orgaan, gelegen boven in de buikholte, dat de samenstelling van het bloed op veel manieren kan beïnvloeden. Via de poortader stromen alle stoffen die in de darmen door het lichaam worden opgenomen (behalve de vetten) direct naar de lever. Daar wordt een selectie toegepast:

Het schildklierhormoon is in twee vormen in de circulatie aanwezig: in de vorm van trijodothyronine (T3) en in de vorm van tetrajodothyronine of thyroxine (T4). Beide vormen zijn in het plasma grotendeels gebonden aan transporteiwitten, waarvan TBG (thyroxine bindend globuline) het belangrijkste is. De totale concentratie van T4 is vele malen groter dan die van T3. T4 wordt alleen door de schildklier geproduceerd; T3 ontstaat deels eveneens in de schildklier, maar voor het grootste deel door dejodering van T4 in de periferie. De fysiologische activiteit van schildklierhormoon berust op de vrije (niet aan eiwit gebonden) fractie in de circulatie. De vrije T4-concentratie (fT4) wordt het meest voor de klinische diagnostiek gebruikt.

Er zijn weinig gebieden van laboratoriumgeneeskunde waar overleg tussen de behandelend arts en het laboratorium zo noodzakelijk is als bij hematologisch onderzoek. Dit wordt goed geïllustreerd door de volgende casus. Een patiënt met een lichte microcytaire anemie werd al enige tijd behandeld met een ijzerpreparaat, maar de hemoglobineconcentratie steeg slechts weinig. Toen de arts informeerde naar de betekenis van deze geringe stijging, viel het de klinisch chemicus op dat de erytrocyten van de patiënt een ongewoon kleine spreiding in volume vertoonden (verlaagde RDW). Op advies van de klinisch chemicus werd vervolgens aanvullend onderzoek uitgevoerd en dat liet zien dat de patiënt β-thalassemie had. De arts had niet aan die mogelijkheid gedacht omdat het een Nederlandse patiënt betrof, en in het laboratorium was geen extra aandacht geschonken aan de lage RDW omdat deze bepaling eigenlijk nooit wordt aangevraagd. Tijdens het overleg tussen de arts en de klinisch chemicus werd het verband tussen het probleem bij de patiënt en de toevallige bevinding in het laboratorium duidelijk.

Van alle hematologische bepalingen wordt de hemoglobineconcentratie (Hb) verreweg het meest gebruikt. Wanneer oriënterend laboratoriumonderzoek aangevraagd wordt, ontbreekt de hemoglobinebepaling zelden. Het is derhalve te verwachten dat men vaak wordt geconfronteerd met een Hb-uitslag die afwijkt van de voor de betreffende patiënt geldende referentiewaarden. Alleen al op statistische gronden leidt 5% van de bepalingen bij gezonde personen tot een uitslag buiten het referentiegebied (zie paragraaf 3.2).

In tegenstelling tot erytrocyten, die bloed als hun eindbestemming hebben, gebruiken leukocyten het bloed alleen om vanaf de plaats van hun vorming (beenmerg) in de eindorganen (milt, lymfeklieren, weefsels) te komen, waar ze hun functie uitoefenen. Aangezien de verblijftijd van leukocyten in bloed betrekkelijk kort is, vertoont hun concentratie een grote variatie gedurende de dag.

Het systeem van bloedstelping en bloedstolling is een van de belangrijkste verdedigingsmechanismen waarover het lichaam beschikt om schadelijke gebeurtenissen af te weren. Door een nauw samenspel van bloedvatwand, trombocyten en het stollingssysteem in plasma wordt meteen na beschadiging van een bloedvat een complex systeem actief dat bloedverlies eerst zoveel mogelijk beperkt en daarna de beschadigingen repareert.

De microbiologie houdt zich bezig met microscopisch kleine organismen. De medische microbiologie gaat over het onderdeel van de microbiologie dat van belang is voor infecties bij de mens. We onderscheiden virussen, bacteriën, schimmels en parasieten. Schimmels en parasieten worden geplaatst onder de hoofdstukken mycologie en parasitologie. Hoewel sommige parasieten zo groot zijn dat ze met het blote oog gezien kunnen worden, behoren ze toch tot het vakgebied van de medische microbiologie.

Infecties kunnen worden veroorzaakt door bacteriën, virussen, gisten en schimmels of parasieten. Dit onderscheid is van belang, omdat de keuze van de te gebruiken geneesmiddelen afhankelijk is van deze onderverdeling. Antivirale middelen hebben bijvoorbeeld geen effect op bacteriële infecties. Daarnaast worden de verschillende antimicrobiële middelen onder andere ingedeeld op grond van hun werkingsmechanisme. De belangrijkste groepen antibacteriële middelen zijn bètalactamantibiotica (waaronder de penicillinen en cefalosporinen), tetracyclinen, aminoglycosiden, macroliden, trimethoprim, chinolonen en antituberculosemiddelen. De antivirale middelen worden apart besproken. Antiparasitaire middelen en antischimmelmiddelen passen niet binnen het bestek van dit boek en worden hier niet besproken.

Hoewel de luchtwegen een continuüm vormen van de neus tot de alveoli, wordt vaak een onderscheid gemaakt tussen bovenste en onderste luchtwegen. De bovenste luchtwegen omvatten het gedeelte tussen neus en bronchus. De bovenste luchtwegen staan onder een continue druk van microorganismen die circuleren in de omgeving. De meeste micro-organismen zullen niet door de epitheellaag van de luchtwegen heen kunnen dringen. Sommige kunnen dit wel en deze kunnen zo een systemische infectie veroorzaken. Andere micro-organismen zullen dat alleen doen nadat een beschadiging is opgetreden is aan het epitheel.

Bacteriële meningitis wordt grotendeels door slechts een beperkt aantal bacteriën veroorzaakt. Snelle diagnostiek is daardoor mogelijk en bij verdenking op meningitis zullen dan ook zo snel mogelijk een liquorkweek en bloedkweken worden afgenomen. Bloed en liquor moeten zo spoedig mogelijk naar het laboratorium gebracht worden of in een broedstoof bij 37 °C geplaatst worden, omdat de bacteriën bij koeling afsterven. Bij purulente meningitis is snelle behandeling noodzakelijk. Echter, ten behoeve van goede diagnostiek is het belangrijk bloed en liquor af te nemen voordat empirische antimicrobiële behandeling wordt begonnen. Op basis van de gramkleuring en iets later op basis van de kweek, determinatie en gevoeligheidsbepaling, kan de meningitis meer gericht worden behandeld.

Infecties die worden veroorzaakt door darmpathogenen, kunnen uiteenlopende klachten geven. Meestal is alleen het maag-darmstelsel aangedaan; sommige van deze pathogenen kunnen zich via de darmen verspreiden naar lymfeklieren, bloedbaan en andere organen.

Bacteriurie betekent: bacteriën aangetoond in de urine. Dit is geen ongewoon verschijnsel. Bacteriurie wordt significante bacteriurie genoemd wanneer er meer dan 10⁵ bacteriën per ml in de urine zijn. Dan zijn de bacteriën meestal niet van de distale of uitwendige urinewegen afkomstig, maar uit de urineblaas. Hierbij is een urineweginfectie waarschijnlijk. In de urine zijn vaak ook leukocyten aanwezig (5-10/mm³ urine). Wanneer er meer dan 10-50 leukocyten/mm³ urine in een gewassen middenstroomurine zijn, is dit een abnormale bevinding. Dit komt ongeveer overeen met 5-10 leukocyten per gezichtsveld. Hoewel de meeste mensen met infectie pyurie hebben, komt pyurie ook zonder infectie voor. Ook proteïnurie komt bij infectie vaak voor, maar eveneens zonder infectie.

Infecties waarbij bacteriën de bloedbaan invaderen, behoren tot de belangrijkste infecties bij patiënten opgenomen in ziekenhuizen. Als een dergelijke episode spontaan voorbijgaat, bijvoorbeeld na een ingreep in geïnfecteerd weefsel, wordt gesproken van een bacteriëmie. Bij een bacteriëmie is de afweer van de patiënt zelf in staat de micro-organismen en de toxische producten uit de bloedbaan te verwijderen. Als de bacteriëmie overgaat in een sepsis, is er sprake van significante vermeerdering van micro-organismen in de bloedbaan en is er een gegeneraliseerde reactie op de aanwezigheid van bacteriën en hun toxinen in de bloedbaan. In die situatie kan uitstel van adequate therapie leiden tot ernstige ziekte, een septische shock. Bij een shock schiet de bloedcirculatie tekort en ontstaat een insufficiënte zuurstofvoorziening van de weefsels. Dit tast het functioneren van de organen aan, met als gevolg multiorgaanfalen (MOF). Dit syndroom wordt gekenmerkt door functionele stoornissen van vele organen, vooral bloedvatstelsel, nieren en longen.

Het geslacht Staphylococcus behoort tot de familie der Micrococcaceae. Stafylokokken zijn commensalen van huid- en slijmvliezen. S. aureus wordt bij ongeveer 25% van alle mensen gevonden en houdt zich vooral op in de voorste neusholte en op de vochtige huiddelen. Ook wonden zijn voorkeursplaatsen voor kolonisatie met S. aureus. Verspreiding vindt plaats onder de mensen via direct contact en ronddwarrelende huidschilfers. S. aureus is de meest frequent geïsoleerde verwekker van huidinfecties. S. aureus kan allerlei purulente infecties geven, soms met bijzonder karakter door stafylokokkenenzymen. Een voorbeeld hiervan is de exfoliatieve dermatitis of staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS), waarbij S. aureus-exotoxine een rol speelt bij de blaarvorming die bij dit ziektebeeld hoort. Hierbij wordt de huid gekliefd, zoals bij toxische epidermale necrolyse, door geneesmiddelengebruik of virale infecties. Een ‘forme fruste’ waarbij het niet verder dan algemene roodheid komt, is wel stafylokokkenroodvonk genoemd. Scarlatiniform (roodvonkachtig) exantheem komt ook voor bij het toxic shock syndrome (TSS), waarbij enterotoxine F een rol speelt. Dit ziektebeeld was geassocieerd met een bepaald soort tampons en werd daarom ook de tamponziekte genoemd. Het aantonen van deze toxinen is mogelijk, maar duurt te lang om bij de diagnostiek van deze acute ernstige ziektebeelden een rol te spelen. Door aanpassing van de samenstelling van tampons is deze ziekte thans zeldzaam.

Wanneer de oestrogeenproductie in de puberteit op gang komt, neemt het aantal melkzuurbacteriën (Lactobacillus acidophilus) in de vagina toe. Bij volwassen vrouwen behoren ook streptokokken en soms ook stafylokokken tot de normale vaginale flora. Gardnerella vaginalis en gisten worden bij de helft van de gezonde vrouwen gevonden. Isolatie van deze micro-organismen toont dan ook geen infectie aan.

Hepatitis betekent leverontsteking. Deze ontsteking gaat meestal gepaard met leverschade. Hepatitis wordt vaak door virussen veroorzaakt, maar niet altijd. Ook bij bacteriële infecties (pneumokokkenpneumonie, leptospirose), door geneesmiddelen (isoniazide), door vergiftiging (tetrachloorkoolstof) en bij aspecifieke beschadiging (shock, hartfalen) kan een leverontsteking of leverschade voorkomen.

Het is niet gelukt om de verwekker van kattenkrabziekte met conventionele technieken te kweken. In 1990 werd met behulp van moleculaire technieken de bacterie aangetoond die verantwoordelijk is voor deze ziekte, Bartonella henselae. Kattenkrabziekte manifesteert zich meestal als een lymfeklierontsteking na een kattenkrab, soms met conjunctivitis als de krab in het gezicht plaatsvond. Bij mensen met een goede afweer is kattenkrabziekte een relatief goedaardige ziekte. De ziekte veroorzaakt soms granulomateuze ontstekingen die meestal vanzelf overgaan. Bij patiënten met een verminderde afweer induceert deze bacterie veranderingen in het endotheel, wat vaatproliferaties tot gevolg heeft. Dit laatste ziektebeeld heet bacillaire angiomatose en kan fulminant verlopen. B. henselae is een gramnegatief staafje dat obligaat intracellulair leeft. De kat is het reservoir en bij 15-50% van de katten wordt deze bacterie aangetroffen.

Malaria is een parasitaire infectie die in Nederland alleen voorkomt na verblijf in gebieden waar de Anopheles-muskiet broedt en malaria circuleert. Malaria is dan ook een ziekte van tropen en subtropen. Malaria wordt overgebracht door de Anopheles-mug, die alleen ’s nachts actief is. Bij een bloedmaal van een besmette vrouwelijke Anopheles-muskiet komen parasieten in de menselijke bloedbaan. De parasieten worden na een korte periode vanuit het bloed opgenomen in de lever. De delingsvormen van de parasiet die zich ontwikkelen in de lever (weefselschizonten) komen vervolgens weer in de bloedbaan (merozoïeten) terecht en deze infecteren de erytrocyten. De erytrocytaire delingsvormen (bloedschizonten) komen cyclisch vrij in het bloed en infecteren vervolgens weer nieuwe erytrocyten. Dit cyclisch vrijkomen van parasieten gaat gepaard met koortspieken. Sommige parasieten ontwikkelen zich weer tot geslachtelijke vormen (gametocyten). Deze gametocyten kunnen, indien ze door een muskiet tijdens een bloedmaal worden opgenomen, via de mug en andere patiënten het begin vormen van een nieuwe infectiecyclus.

Tuberculose (tbc) wordt onderverdeeld in primaire tuberculose en vormen van tuberculose die optreden door complicaties na een primaire tuberculose. Een typische primaire infectie wordt gezien bij personen die door inhalatie voor het eerst in aanraking komen met de Mycobacterium tuberculosis. Via de aerogene weg bereikt de M. tuberculosis de alveoli van de longen. Macrofagen beginnen met het fagocyteren van deze indringers, maar de M. tuberculosis kan goed overleven in macrofagen en kan zich zelfs vermenigvuldigen ten koste van macrofagen. Hierdoor ontstaat een ontstekingsproces waardoor ook de dichtstbijzijnde lymfeklierstations geactiveerd worden. De afwijking in de long in combinatie met een opgezette lymfeklier in de hilus van de long heet primair complex. De lymfeklierstations rekruteren vervolgens gespecialiseerde macrofagen, die zijn gericht op de M. tuberculosis, voor de secundaire defensielijn. Het duurt circa vier weken voordat deze specifieke cellulaire immuniteit is geactiveerd. De cellulaire immuniteit is meetbaar met behulp van de reactie van Mantoux. Voor het zetten van een Mantoux wordt antigeen van de M. tuberculosisintracutaan ingebracht. De specifiek geactiveerde macrofagen zullen toesnellen en een ontstekingsreactie veroorzaken die te meten is aan de omvang van de zwelling (positieve Mantoux). Op de plaats van de daadwerkelijke infectie zijn geactiveerde macrofagen bezig de nog levende bacteriën te elimineren. De uitkomst van dit proces is afhankelijk van de afweer en conditie van de patiënt, de hoeveelheid aanwezige mycobacteriën, en genetische eigenschappen van de patiënt die bepalen hoe effectief de afweer is. Op het strijdtoneel ontstaat een granulomateuze ontstekingshaard, bestaande uit dode en levende bacteriën en dode en levende macrofagen. Er zijn drie uitkomsten mogelijk van dit gevecht tussen aanval en afweer:

Een ziekte die wordt veroorzaakt door een schimmel heet een mycose. Schimmels zijn eukaryoot, wat betekent dat ze een celkern bezitten, net als de cellen van planten en zoogdieren. Schimmels kunnen bestaan uit meerdere cellen die een draadachtige groei (hyfen) kunnen vertonen of ze groeien meer als een eencellig micro-organisme, zoals een gist.

Tabel 37.1 is een algemene richtlijn om aan te geven welk onderzoek mogelijk is bij verdenking op een bepaalde ziekteverwekker.