Header

BSL, Bohn Stafleu van Loghum

Main content

Hoofdstuk 1 Trombose en atherosclerose

C. Klöpping

Inhoudsopgave

  • Hemostase
  • Trombose
  • Atherosclerose

Hemostase

Om ziektebeelden te kunnen begrijpen waarbij trombose de oorzaak van de aandoening is, dient de normale hemostase goed begrepen te worden. Het proces van hemostase (bloedstelping) na een beschadiging van een bloedvat bestaat uit drie onderdelen: vasoconstrictie, primaire hemostase en secundaire hemostase (stolling). Daarnaast is er het proces van fibrinolyse, waarbij het stolsel weer wordt afgebroken.

Vasoconstrictie

Vasoconstrictie is een effect dat optreedt bij beschadiging van het bloedvat en ontstaat door een lokaal myogeen spasme van het vat en door de vasoconstrictor tromboxaan A2, die vrijkomt uit de trombocyten (bloedplaatjes). Hoe groter de beschadiging van het vat hoe sterker het vaatspasme: een snijwond bloedt meer dan een grote vaatruptuur.

Primaire hemostase

Snel na beschadiging van het bloedvat wordt het proces van primaire hemostase opgestart. Hierbij spelen de trombocyten een cruciale rol. De processen die bij de primaire hemostase onderscheiden kunnen worden, zijn trombocytenactivatie, -adhesie en -aggregatie.

Bij het ontstaan van een defect in de vaatwand komt het subendotheliaal gelegen collageen vrij. Dit activeert trombocyten. Deze activatie leidt ertoe dat trombocyten aan de vaatwand plakken door binding van de glycoproteïne Ib-receptor op de trombocyt aan de circulerende von Willebrandfactor. Deze von Willebrandfactor bindt weer aan het collageen in de vaatwand en vormt dus zo een brugmolecuul tussen trombocyt en collageen.

Ook kan de trombocyt via de glycoproteïne Ia-receptor binden aan fibronectine, dat weer bindt aan collageen. Als gevolg van de adhesie raakt de trombocyt verder geactiveerd, onder andere leidende tot een vormverandering van de trombocyt. Nu zal ook de glycoproteïne IIb/IIIa-receptor door omkering van de membraan (flip-flopmechanisme) aan de oppervlakte van de trombocyt verschijnen en kan zo fibrinogeen binden, dat een brug vormt met andere geactiveerde trombocyten met de glycoproteïne IIb/IIIa-receptor aan de oppervlakte. Dit is de fase van de trombocytenaggregatie.

Tijdens de activatie van trombocyten worden er ook diverse, in granulae gelegen stoffen, zoals ADP collageen, adrenaline en trombine, naar buiten gestoten, die voor een verdere activatie van trombocyten zorgen.

Secundaire hemostase

De secundaire hemostase, ook wel stollingsfase genoemd, is het deel van de hemostase waarin door de activitatie van diverse stollingsfactoren die in het bloed circuleren uiteindelijk het onoplosbare fibrine gevormd wordt. De stolling begint, als door het beschadigde endotheel het subendotheliaal gelegen tissue factor in aanraking komt met bloed. Deze tissue factor maakt een complex met spoortjes factor VIIa uit bloed en bindt tevens aan ongeactiveerde stollingsfactor VII uit het bloed, waarop verdere activatie tot factor VIIa plaatsvindt. Het aldus gevormde tissue factor/factor VIIa-complex bindt aan factor X en activeert factor X tot factor Xa.

Dit driewaardige complex van tissue factor/factor VIIa/factor Xa (ook wel het tenase-complex genoemd) kan op zijn beurt, met hulp van factor V, het factor II (protrombine) omzetten in factor IIa (trombine). Deze laatste reactie gebeurt ook weer door vorming van een complex (protrombinase complex) bestaande uit factor Xa, factor V en factor II, waarbij tevens een geschikt fosfolipidenoppervlak (bijvoorbeeld de geactiveerde trombocytenmembraan) essentieel is. Factor IIa zorgt ten slotte voor de omzetting van fibrinogeen in fibrine.

Naast deze ‘hoofdroute’ van het stollingssysteem zijn er twee versterkingslussen. Als eerste kan tissue factor/factor VIIa-complex ook indirect factor X activeren via activatie van factor IX (tot factor IXa). Met behulp van factor VIII kan factor IXa extra factor X activeren tot factor Xa. Het belang van deze route wordt het beste geïllustreerd met het feit, dat patiënten met een aangeboren tekort of soms zelfs volledige afwezigheid van factor VIII of factor IX (respectievelijk hemofilie A of hemofilie B) een ernstige bloedingsneiging vertonen.

Een tweede versterkingslus bestaat uit de activering van factor XI door het gevormde trombine. Factor XIa kan factor IX activeren en zal, zoals hierboven beschreven, weer factor X activeren. Trombine kan op deze wijze ook haar eigen vorming verder stimuleren. Zie onderstaande figuur 1.1.

Fig. 1.1: De stollingscascade.

Om stevigheid te verkrijgen, dienen dwarsverbindingen te worden gevormd tussen de ontstane fibrinedraden. Deze cross-linking van fibrinepolymeren gebeurt onder invloed van door trombine geactiveerde factor XIIIa. Een aantal stollingsfactoren kan pas actief worden als één van de aminozuren, glutaminezuur, wordt gecarboxyleerd. Deze carboxylering vindt plaats onder invloed van vitamine-K en is een essentiële voorwaarde voor het vermogen van deze stollingsfactoren om fosfolipiden te binden. Het betreft de stollingsfactoren II, VII, IX en X (vitamine-K afhankelijke stollingsfactoren). Bij een tekort aan vitamine K zullen er dus verlaagde functioneel actieve concentraties van deze factoren ontstaan en dit leidt tot een verminderde werking van de bloedstolling. Van dit principe maken de vitamine-K antagonisten (zie daar) gebruik.

De bloedstolling is een zeer krachtig werkend systeem dat in zeer korte tijd bloed moet kunnen laten stollen. Omdat te veel stolling ongewenst is en kan leiden tot trombose, moet dit systeem dus strak worden gereguleerd. Hiertoe bestaat er een systeem van endogene remmers van de stolling. Deze fysiologische stollingsremming vindt plaats op drie niveaus: remming van het tissue factor/factor VIIa-complex door tissue factor pathway inhibitor, remming van de co-factoren V en VIII door het geactiveerde proteïne C-systeem en remming van factor Xa en IIa door antitrombine .

Fibrinolyse

Voor de afbraak van het fibrinestolsel zorgt het fibrinolytische systeem. Het eindproduct van dit systeem is het eiwit plasmine , dat in staat is het onoplosbare fibrine om te zetten in oplosbare fibrine-afbraakproducten. Plasmine wordt gevormd uit plasminogeen en deze omzetting gebeurt onder invloed van plasminogeenactivatoren. De twee belangrijkste fysiologische plasminogeenactivatoren zijn tissue-type en urokinase-type plasminogeenactivator. De fibrinolyse wordt ook weer gereguleerd door specifieke remmers: α2-antiplasmine en plasminogeenactivator inhibitor type 1.

Pathologische hemostase

Normaal gesproken is het hemostatisch systeem rustend of minimaal geactiveerd. Door terugkoppelingssystemen wordt minimale activatie steeds weer geremd. Activatie treedt op door weefselbeschadiging. Het systeem kan enerzijds reageren met een snelle respons, zoals gewenst bij een arterieel defect. Anderzijds mag er in het geval van lage stroomsnelheid, zoals in het veneuze systeem, geen snelle activatie optreden aangezien dat tot snelle trombosering zou leiden. Bij blijvende of tijdelijke defecten in dit evenwicht kan ofwel een bloedingsneiging, ofwel een tromboseneiging bestaan. Het daadwerkelijke optreden van een bloeding of een trombose is meestal het gevolg van het gelijktijdig aanwezig zijn van meerdere predisponerende factoren, waardoor een soort veiligheidsdrempel wordt overschreden, en het systeem doorschiet.

Verhoogde bloedingsneiging

Bij een verhoogde bloedingsneiging is het belangrijk na te gaan of het een probleem in de primaire of secundaire hemostase betreft. Met een goede anamnese kan al heel vaak een goede indruk worden verkregen waar het probleem zich bevindt. Afwijkingen in de primaire hemostase kenmerken zich vooral door het optreden van slijmvliesbloedingen, zoals een neusbloeding of een darmbloeding. Het optreden van petechiën (kleine puntvormige bloedinkjes in de huid) past vrijwel exclusief bij een ernstige trombocytopenie. Daarentegen zal een patiënt met een (ernstige) afwijking in de secundaire hemostase zich presenteren met spier- en gewrichtsbloedingen of (gelukkig relatief zeldzaam) een hersenbloeding. Uiteindelijk is met laboratoriumonderzoek de aanwezigheid en aard van de hemostasestoornis goed vast te stellen.

Gezien de veelheid van factoren en componenten, die betrokken zijn bij een goed functioneren van de bloedstolling, zijn screenende testen noodzakelijk. Voor het screenen van de primaire hemostase volstaat meestal het bepalen van het aantal trombocyten in het bloed en het nagaan door middel van de zogenoemde bloedingstijd of deze trombocyten goed functioneren. De bloedingstijd is een test, waarbij met een scherp mesje een minuscuul krasje in de huid wordt gezet en wordt gemeten hoe lang het duurt voordat de bloeding gestelpt is. Door de aard van de test is deze speciaal geschikt om het functioneren van de primaire hemostase na te gaan. Indien de bloedingstijd verlengd is, is verder onderzoek aangewezen. Zo kan in dat geval bijvoorbeeld het gehalte aan von Willebrandfactor worden bepaald of kan de trombocytenaggregatie met bloed van de patiënt in het laboratorium worden nagebootst. Men moet zich wel realiseren dat de sensitiviteit en specificiteit van de bloedingstijdbepaling beperkt is. Het is niet zinvol een bloedingstijdtest te doen als het aantal trombocyten kleiner is dan 50x109/l.

Fibrinevorming (secundaire hemostase) is te meten door de werking van dit systeem te imiteren. Bij bloed, dat van de patiënt afgenomen is, wordt een kleine hoeveelheid van een bloedstollingsactivator (bijvoorbeeld tissue factor) toegevoegd, waarna gemeten wordt hoe lang het duurt tot zich een fibrinestolsel heeft gevormd. Met in de regel twee van dergelijke testen (de zogenoemde protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)) is een goede werking van vrijwel het gehele stollingssysteem na te gaan.

In het geval van een abnormale uitslag van de test kan worden nagegaan, waar zich in het stollingssysteem een afwijking bevindt. Een abnormale testuitslag van de aPTT en/of de PT wordt gevolgd door meer uitgebreid stollingsonderzoek om de afwijking precies vast te stellen. Tussen verschillende laboratoria kunnen grote verschillen in testuitslagen bestaan onder andere door gebruik van verschillende reagentia. In het geval van de PT is dit van speciaal belang, omdat deze test wordt gebruikt om de intensiteit van antistollingsbehandeling met vitamine K-antagonisten te monitoren. Daarom wordt de PT voor deze situatie met hulp van een correctiefactor, afhankelijk van het gebruikte reagens, uitgedrukt in International Normalized Ratio (INR), die wel tussen verschillende laboratoria kan worden vergeleken.

Terug naar boven


 

Volledige toegang? Neem nu een abonnement

Al uw relevante vakinformatie is nu gebundeld online beschikbaar tegen een gunstig tarief.

Voor Studenten

BSL Academy Bijzijn XL € 3,25 per maand

Meer info Bestel nu

Voor Professionals

BSL Academy Bijzijn XL € 6,50 per maand

Meer info Bestel nu

Voor Studenten

BSL Academy Geneeskunde € 16,50 € 10,75 per maand

Meer info Bestel nu

Voor Professionals

BSL Huisarts Totaal € 33,00 per maand

Meer info Bestel nu

Uw browser ondersteunt geen iframes, de login kan daarom niet getoond worden.